O ácido úrico elevado no sangue pode manifestar-se como gota. A hiperuricemia está também a ser estudada como um factor de risco cardiorenal independente. Na Zurich Cardiology Review, a situação das provas foi discutida.
“Quando pensamos na hiperuricemia, pensamos reflexivamente na gota. É claro que isto é correcto. Contudo, podemos estar a ignorar alguns outros efeitos que andam de mãos dadas com o aumento dos níveis de ácido úrico no sangue”, diz o PD Dr. Bernhard Hess, internista e nefrologista, Im Park Clinic, Zurique. Existem amplas evidências de que a hiperuricemia é também um factor de risco cardiorenal (por direito próprio).
Dados epidemiológicos de 3329 participantes do estudo de Framingham (55,6% mulheres), todos sem hipertensão, história de enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca/renal ou gota, mostraram um aumento de 17% no risco (OR 1,17; 95% CI 1,02-1,33) para a hipertensão recentemente desenvolvida e de 11% para uma maior progressão da pressão arterial para cada 1 aumento do desvio padrão do nível de ácido úrico sérico [1]. Isto numa análise multivariada corrigida para idade, sexo, IMC, diabetes, consumo de tabaco/álcool, creatinina sérica, proteinúria, GFR e tensão arterial de base.
Além disso, uma meta-análise de 2011 baseada em 18 estudos de coorte prospectivos com um total de 55 607 pessoas concluiu no ponto final “new-onset hypertension” que as mulheres com hiperuricemia tendem a sair-se pior do que os homens em termos de risco (76- vs. aumento de 38 por cento) [2].
Hiperuricemia e disfunção endotelial
Em pré-hipertensores (SBD 120-140 mmHg ou DBD 80-90 mmHg), níveis elevados de ácido úrico sérico parecem estar associados a microalbuminúria (indicador de disfunção endotelial) independentemente de outros factores: De 6771 indivíduos sem diabetes ou hipertensão total, Lee et al. encontraram. [3] encontrou um aumento mais do dobro no risco de microalbuminúria no grupo de pré-hipertensores no quartil de ácido úrico mais alto em comparação com o quartil mais baixo. O OR era de 2,12 para os homens e 3,36 para as mulheres. Isto enquanto controla para outros factores de risco cardiovascular tais como idade, IMC, consumo de tabaco, glucose sérica, colesterol LDL/HDL, CRP, fibrinogénio e GFR. Em normotensivos (<120 mmHg), a correlação não foi mostrada.
O que acontece sob terapia?
“Inversamente, a terapia com alopurinol deve, portanto, ter um efeito positivo sobre os factores de risco cardiovascular mencionados”, acrescentou o orador. E de facto, há provas de pequenos estudos (até agora) de que isso é assim.
Por exemplo, Feig et al. [4] em 2008, na fase 1 recentemente diagnosticada, hipertensivos com concentrações séricas de ácido úrico de ≥356 µmol/l mostraram uma redução significativa na tensão arterial com terapia com alopurinol em comparação com placebo. A dose administrada foi de 2× 200 mg/d allopurinol durante quatro semanas. O estudo foi cuidadosamente controlado e cego.
Os doentes com doença renal crónica (fase 3) com hipertrofia ventricular esquerda beneficiam significativamente do mesmo agente (administrado numa dose de 300 mg/d durante nove meses e para além de outros medicamentos) em termos de função endotelial (p=0,009) e hipertrofia ventricular esquerda (p=0,036) – ambos comparados com placebo. Estes foram os resultados de outro ensaio controlado aleatorizado com uma pequena amostra [5]. Mais uma vez, foi assegurado que outros factores que poderiam ter influência sobre a LVMI, por exemplo, não afectassem o resultado.
Está actualmente em curso um grande ensaio multicêntrico randomizado sobre o tema, cujos resultados são esperados dentro de alguns anos (ALL-HEART) [6]. Serão testados os resultados cardiovasculares da adição de alopurinol (até 600 mg/d, para além da terapia padrão) em doentes com 60 anos de idade ou mais com doença cardíaca isquémica.
Risco renal
Tendo em conta o que foi dito até agora, não é surpreendente que também se possa encontrar uma ligação entre a hiperuricemia e a doença renal crónica (CKD). Os dados epidemiológicos de Viena sobre mais de 20.000 participantes saudáveis num programa de rastreio sanitário que durou sete anos e incluiu 73.015 exames de seguimento mostraram um risco quase duplo de CKD novo (fase 3 ou eGFR <60) com níveis ligeiramente elevados de ácido úrico de 416-529 µmol/l e um risco triplo com níveis ainda mais elevados de pelo menos 530 µmol/l [7]. Mesmo após o controlo de outros factores, tais como a taxa de filtração glomerular total, sexo, idade, terapia anti-hipertensiva e componentes da síndrome metabólica, o aumento do risco permaneceu significativo em comparação com o grupo sem hiperuricemia. De acordo com modelos do mesmo estudo, o aumento foi inicialmente linear com o aumento do nível de ácido úrico – mas de valores (µmol/l) de 356-416 em mulheres e 416-475 em homens, a curva de risco associada subiu depois significativamente mais acentuada. Os efeitos negativos observados do ácido úrico sérico no rim foram novamente mais pronunciados em pré-hipertensivos, hipertensivos e mulheres.
Nefroprotecção por allopurinol?
Num estudo prospectivo randomizado com 113 doentes com doença renal (eGFR <60 ml/min), Goicoechea et al. [8] o benefício da terapia com alopurinol no CKD. A substância activa já pode abrandar a progressão da doença numa dosagem baixa de 100 mg/d?
Verificou-se que não só os níveis de ácido úrico sérico eram significativamente mais baixos após dois anos de tratamento com allopurinol do que no grupo com terapia padrão. De facto, a administração de alopurinol também teve efeitos benéficos na CKD independentemente da idade, sexo, diabetes, CRP, albuminúria e bloqueio do sistema renina-angiotensina. A progressão das doenças renais abrandou significativamente. No grupo de controlo com terapia padrão, o eGFR diminuiu em 3,3 ml/min após dois anos, no grupo de estudo aumentou em 1,3 ml/min (p=0,018).
Um estudo de coorte retrospectivo dos EUA [9] – “field evidence” como o orador lhe chamou – com mais de 30.000 tratamentos com alopurinol em doentes idosos sem insuficiência renal prévia sugeriu uma relação dose-resposta clássica quando várias variáveis foram incluídas (incluindo a ingestão de medicamentos): Os doentes com uma dose de pelo menos 300 mg/d foram os que mais beneficiaram. Sofriram uma redução significativa de 29% do risco de insuficiência renal recém-inaugurada em comparação com o grupo de dose 1-199 mg/d. O mesmo se aplicava a uma maior duração da ingestão: quanto mais longo, menor o risco – com mais de dois anos de terapia, a relação de perigo era de 0,81 (0,67-0,98) em comparação com a terapia de até meio ano. Allopurinol ≥300 mg/d foi também associado a um risco significativamente menor de doença renal em fase terminal (DRES). O quadro 1 resume os resultados sobre hiperuricemia e risco cardiorenal.
Fonte: 15º Curso de Revisão de Zurique em Cardiologia Clínica, 6-8 de Abril de 2017, Zurique
Literatura:
- Sundström J, et al: Relações do ácido úrico sérico com o rastreio longitudinal da pressão arterial e incidência de hipertensão. Hipertensão 2005 Jan; 45(1): 28-33.
- Grayson PC, et al: Hyperuricemia e hipertensão incidente: uma revisão sistemática e meta-análise. Arthritis Care Res (Hoboken) 2011 Jan; 63(1): 102-110.
- Lee JE, et al: O ácido úrico sérico está associado à microalbuminúria na pré-hipertensão. Hipertensão 2006 Maio; 47(5): 962-967.
- Feig DI, Soletsky B, Johnson RJ: Efeito do alopurinol na tensão arterial de adolescentes com hipertensão essencial recentemente diagnosticada: um ensaio aleatório. JAMA 2008 27 de Agosto; 300(8): 924-932.
- Kao MP, et al: Allopurinol beneficia a massa ventricular esquerda e disfunção endotelial na doença renal crónica. J Am Soc Nephrol 2011 Jul; 22(7): 1382-1389.
- Mackenzie IS, et al: Multicentro, prospectivo, randomizado, aberto, ensaio de ponto final cego da eficácia da terapia com alopurinol na melhoria dos resultados cardiovasculares em doentes com doença cardíaca isquémica: protocolo do estudo ALL-HEART. BMJ Open 2016 Set 8; 6(9): e013774.
- Obermayr RP, et al: O ácido úrico elevado aumenta o risco de doença renal. J Am Soc Nephrol 2008 Dez; 19(12): 2407-2413.
- Goicoechea M, et al: Efeito do alopurinol na progressão de doenças renais crónicas e risco cardiovascular. Clin J Am Soc Nephrol 2010 Ago; 5(8): 1388-1393.
- Singh JA, Yu S: A dose de alopurinol e a duração de utilização são nefroprotectores nos idosos? Um Medicare reivindica o estudo do uso de alopurinol e da insuficiência renal incidente. Ann Rheum Dis 2017 Jan; 76(1): 133-139.
CARDIOVASC 2017; 16(3): 29-31
