As doenças cardiovasculares (DCV), como a hipertensão e o enfarte do miocárdio, estão entre as causas de morte mais comuns em todo o mundo. Uma caraterística central destas doenças é a resposta inflamatória à lesão cardíaca, que é mediada por células imunitárias como os neutrófilos, os macrófagos e os linfócitos T. Investigações recentes sugerem que o metabolismo imunitário – a reprogramação metabólica das células imunitárias – é fundamental para a sua função na resposta inflamatória e na reparação dos tecidos após uma lesão cardíaca.
(vermelho) Um papel fundamental neste processo pode ser desempenhado pelas vesículas extracelulares (EVs), que servem de meio de transporte para moléculas bioactivas como os microRNAs (miRNAs) e permitem a comunicação entre células e órgãos.
O papel do imunometabolismo na lesão e remodelação cardíacas
As células imunitárias são cruciais para a resposta inflamatória após uma lesão cardíaca e contribuem significativamente para a cura. Embora apenas algumas células imunitárias estejam presentes num coração saudável, o seu número aumenta consideravelmente após uma lesão devido a células que provêm principalmente do baço. Estas células desempenham tarefas importantes, como a fagocitose de células mortas e a coordenação da remodelação vascular e tecidular.
A reprogramação metabólica das células imunitárias desempenha um papel crucial na sua função. Os subtipos inflamatórios de células imunitárias, como os macrófagos do tipo M1 e as células Th1/Th17, dependem predominantemente da glicólise como fonte de energia, especialmente em condições de hipóxia como as que ocorrem no coração isquémico. Os subtipos anti-inflamatórios e reparadores, como os macrófagos do tipo M2 e as células Treg, por outro lado, dependem mais da fosforilação oxidativa mitocondrial (OXPHOS). Esta distinção entre as vias metabólicas é crucial para a função das células imunitárias durante a resposta inflamatória e os processos de cicatrização.
Vesículas extracelulares na saúde e na doença cardíaca
Embora o imunometabolismo desempenhe um papel fundamental na resposta à lesão cardíaca, pouco se sabe sobre os mecanismos que controlam a reprogramação metabólica das células imunitárias. As vesículas extracelulares (EVs) podem desempenhar um papel importante neste domínio. As EVs são vesículas envoltas em membrana que são libertadas pelas células e transportam moléculas bioactivas, como proteínas, lípidos, ADN e ARNs. Podem atuar como moléculas de sinalização endócrina e são, por conseguinte, agentes terapêuticos potencialmente promissores.
Há cada vez mais provas de que os EVs desempenham um papel importante na comunicação entre as células do sistema cardiovascular e podem mediar tanto os efeitos promotores como os efeitos nocivos para a saúde. Em vários modelos de enfarte do miocárdio (MI), foi observado um aumento dos VEs circulantes, o que poderia servir de marcador da extensão dos danos. Por exemplo, as EVs de cardiomiócitos necróticos são absorvidas por monócitos fagocíticos e desencadeiam a libertação de citocinas inflamatórias como a IL-6, CCL2 e CCL7, aumentando ainda mais a resposta inflamatória.
O papel dos EVs na comunicação intercelular após lesão cardíaca
Os EVs desempenham um papel importante na interação entre diferentes tipos de células no coração, especialmente após uma lesão. Por exemplo, após um ataque cardíaco, as células endoteliais libertam cada vez mais EVs, que desencadeiam reacções inflamatórias e promotoras de migração nos monócitos. Estes monócitos são então mobilizados a partir do baço para migrarem para o local da lesão e aí actuarem. No entanto, estes mecanismos também podem ser prejudiciais, uma vez que os EVs das células endoteliais diabéticas podem prejudicar a angiogénese e a revascularização após o enfarte do miocárdio.
Além disso, foi demonstrado que os EVs produzidos por macrófagos expostos a um ambiente hiperglicémico (como na diabetes) desencadeiam um aumento da produção de colagénio nos fibroblastos, contribuindo para a fibrose cardíaca. Os EVs de células T CD4+ contendo miR-142-3p também exacerbam as consequências do enfarte do miocárdio, aumentando o tamanho do enfarte e prejudicando a função cardíaca. Estes estudos destacam o papel central dos EVs na fisiopatologia da doença cardíaca e o seu envolvimento na interação entre diferentes tipos de células no coração.
Comunicação entre órgãos através de EVs na lesão cardíaca e mecanismos cardioprotectores
Os EVs não estão apenas envolvidos na comunicação entre células dentro do coração, mas também podem transmitir sinais entre diferentes órgãos. Estudos em animais transgénicos demonstraram que as EVs produzidas no coração durante a insuficiência cardíaca podem ser detectadas no cérebro, onde contribuem para o aumento da excitação simpática. Este facto sublinha a importância dos EVs na comunicação sistémica nas doenças cardiovasculares.
Os adipócitos brancos (WAT) são uma fonte importante de EVs com potenciais efeitos cardiotóxicos. Os EVs de WAT de ratinhos obesos induzem a ativação de macrófagos, o que pode levar à exacerbação de complicações cardiometabólicas. Estes EVs transportam miRNAs que podem amplificar a sinalização inflamatória e, assim, contribuir para a lesão cardíaca. Em contrapartida, as EVs do tecido adiposo castanho (BAT) parecem ter propriedades cardioprotectoras. Os EVs do BAT libertados após o exercício contêm miRNAs cardioprotectores que podem inibir a apoptose dos cardiomiócitos após lesão de isquémia-reperfusão (I/R). Estes resultados sugerem que as EVs de diferentes fontes podem exercer funções tanto deletérias como protectoras no coração.
A interação das EVs e do metabolismo imunitário na lesão cardíaca
Existem provas preliminares de que os EVs desempenham um papel na reprogramação metabólica das células imunitárias após lesão cardíaca. Diferentes cargas de EVs podem contribuir para a polarização dos macrófagos para fenótipos inflamatórios ou anti-inflamatórios. Por exemplo, os EVs de macrófagos num ambiente pró-inflamatório contêm determinados miRNAs que promovem a glicólise e melhoram as respostas inflamatórias. Outros EVs, no entanto, transportam miRNAs e proteínas que promovem a fosforilação oxidativa (OXPHOS) em macrófagos e, assim, aumentam a sinalização anti-inflamatória.
Alguns EVs também transportam enzimas que estão envolvidas na oxidação de ácidos gordos e podem assim ativar vias metabólicas anti-inflamatórias nas células imunitárias. Estas enzimas podem ser potencialmente utilizadas para tratar doenças cardiovasculares, uma vez que apoiam a reprogramação das células imunitárias para um estado anti-inflamatório.
Desafios e perspectivas futuras
Embora as EVs tenham um grande potencial como agentes terapêuticos, continuam a existir muitos desafios. A mecânica exacta da forma como os VEs afectam células imunitárias específicas ainda não é clara. Além disso, os VEs transportam frequentemente uma variedade de moléculas cujos efeitos exactos nas células-alvo ainda não são totalmente compreendidos. Outro desafio é a curta meia-vida dos EVs na corrente sanguínea, que pode afetar a eficiência da dose e possíveis efeitos fora do alvo.
Os estudos futuros devem centrar-se na melhor compreensão dos mecanismos de biogénese dos EV, na triagem da sua carga e na captação específica pelas células. Estas descobertas poderão abrir caminho a novas terapias que utilizem o potencial dos EVs para tratar doenças cardiovasculares.
Conclusão
Os conhecimentos sobre o imunometabolismo e o papel dos EVs na saúde e na doença cardiovascular estão a expandir a nossa compreensão das interações complexas entre as células imunitárias, as vias metabólicas e o coração. A capacidade dos EVs para transportar moléculas bioactivas através dos limites dos órgãos e das células torna-os um alvo promissor para futuras abordagens terapêuticas para o tratamento de doenças cardiovasculares.
Fonte: Omoto ACM, do Carmo JM, da Silva AA, et al: Immunometabolism, extracellular vesicles and cardiac injury. Front Endocrinol (Lausanne). 2024 Jan 8; 14: 1331284. doi: 10.3389/fendo.2023.1331284. PMID: 38260141; PMCID: PMC10800986.
CARDIOVASC 2024; 23(3): 39-40
