Pembrolizumab voltou à cena internacional da terapia do cancro do pulmão com um relâmpago durante a apresentação do estudo KEYNOTE 024 no Congresso da ESMO 2016 em Copenhaga. As palestras sobre o tema foram tão bem frequentadas que tiveram de ser disponibilizadas salas extra espontaneamente. Desde Outubro, o anticorpo tem sido, portanto, objecto de muita discussão entre peritos: em comparação com a quimioterapia à base de platina, prolongou tanto a sobrevivência sem progressão como a sobrevivência global na primeira linha (é a novidade), com menos efeitos secundários. Além disso, houve notícias importantes no campo do cancro da mama, que foram novamente confirmadas para a população asiática na ESMO ASIA, em Singapura, no final do ano.
Pembrolizumab, um anticorpo monoclonal humanizado, bloqueia a interacção entre o receptor do ponto de controlo imunitário PD-1 e os seus ligandos PD-L1/-L2. Estes ligandos são sobreexpressos em certos tumores. Através da via de sinalização PD1, asseguram que as células T são limitadas na sua actividade e proliferação ou que a resposta imunitária antitumoral do próprio corpo é enfraquecida. Pembrolizumab está actualmente a ser investigado em numerosas indicações. No entanto, a substância tem sido a conversa da cidade desde a apresentação do estudo KEYNOTE 024 no congresso da OMPE em 2016. Entretanto – em Novembro, para ser preciso – o estudo foi publicado no New England Journal of Medicine [1]. Uma breve recapitulação dos resultados.
Um benefício muito claro
No ensaio de fase III com rótulo aberto, 305 doentes com cancro do pulmão avançado não pequeno (NSCLC) previamente não tratado, sem mutação ou translocação EGFR ou ALK, mas com expressão PD-L1 em pelo menos metade das células tumorais, foram divididos em dois grupos: Um recebeu pembrolizumab a uma dose fixa de 200 mg de três em três semanas, o outro recebeu quimioterapia à base de platina, que foi considerada mais apropriada pelo investigador. Em caso de progressão, era possível fazer o cruzamento para o grupo pembrolizumab.
Devido aos resultados positivos, o estudo foi interrompido prematuramente:
- No parâmetro primário, sobrevivência sem progressão (PFS), houve uma redução significativa e marcada do risco de 50% com a utilização do anticorpo (hazard ratio 0,50; 95% CI 0,37-0,68; p<0,001). Isto correspondeu a um PFS de 10,3 contra 6 meses.
- Num dos parâmetros secundários, a sobrevivência global, verificou-se uma redução de risco igualmente clara de 40% (também significativa) – isto apesar de uma elevada taxa cruzada de 50%. Após seis meses, a taxa de sobrevivência foi de 80,2% contra 72,4%, após um ano 70% contra 54%.
- Outros pontos finais também reflectiram o benefício: a taxa de resposta foi de 44,8% contra 27,8%. Em média, a resposta durou mais tempo e os acontecimentos adversos associados ao tratamento de qualquer grau foram menos frequentes (73,4% contra 90%). Isto também foi verdade quando os de grau superior (ou seja, grau 3-5) foram considerados separadamente (26,6% vs. 53,3%).
Uma mudança de poder está em curso
Durante anos, a quimioterapia à base de platina foi o padrão de cuidados para o NSCLC. As terapias orientadas quebraram parcialmente esta supremacia, mas apenas em pacientes com mutações oncogénicas do condutor (tais como EGFR e ALK). Aqui, a nova terapêutica já se destaca na primeira linha. No entanto, para a maioria dos pacientes, não são uma opção devido à falta de mutações, razão pela qual a quimioterapia continua a ser um importante esteio.
Então como lidar com os novos resultados no pembrolizumab? Após a apresentação impressionante dos dados no congresso da OMPE, muitas vozes já eram a favor da imunoterapia, avançando agora para a primeira linha. Com uma taxa de resposta muito boa de 45%, melhor perfil de sobrevivência e segurança, é tempo de um novo padrão. O benefício na sobrevivência global em particular é surpreendente e extremamente relevante; até agora, as novas substâncias na primeira linha têm pontuado principalmente em PFS.
Quem beneficia?
É evidente que nem todos os doentes receberão pembrolizumab na primeira linha. Finalmente, a amostra da KEYNOTE 024 com uma expressão PD-L1 de ≥50% representava aproximadamente “apenas” um terço do total da população analisada. Além disso, foram excluídos pacientes com metástases cerebrais, sob esteróides ou com doenças auto-imunes. Isto significa que o número de pessoas afectadas pelo pembrolizumab é “apenas” 10% dos casos na prática clínica, como alguns especialistas supuseram? Em qualquer caso, outros pacientes beneficiam de imunoterapia, bem como de terapia orientada, como mostra a amostra do estudo, que difere dos estudos com substâncias orientadas: KEYNOTE 024 incluía principalmente homens, actuais ou ex-fumadores e um bom 20% tinha carcinoma espinocelular.
Por conseguinte, é importante testar todos os pacientes para a expressão de PD-L1 juntamente com a análise da mutação, a fim de poder atribuir rapidamente a terapia de primeira linha. Talvez cada vez mais pacientes sejam poupados à quimioterapia.
Em termos de custos, a imunoterapia na primeira linha poderia possivelmente eliminar alguns tratamentos de apoio que seriam necessários com a quimioterapia. Será que isto compensa um pouco o elevado preço do pembrolizumab no balanço?
MONALEESA-2: os inibidores CDK4/6 no banco de ensaio
Na edição do ano passado do InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE já relatámos os resultados positivos do estudo MONALEESA-2. Entretanto, os dados também foram publicados no NEJM [2]. Recordar as taxas PFS de 63% versus 42,2% (aos 18 meses), que duraram significativamente mais tempo (hazard ratio de 0,56), e a resposta significativamente melhor de 52,7% versus 37,1%. O agente investigador ribociclib foi co-administrado com letrozol e comparado com placebo mais letrozol na primeira linha em 668 mulheres na pós-menopausa com receptores hormonais positivos (HR+) e HER2-negativos (HER2-) recorrentes ou metastáticos de cancro da mama.
O Ribociclib é um inibidor CDK4/6. Pertence assim a uma classe “em expansão” de medicamentos que está actualmente a ser intensamente testada em ensaios clínicos e da qual os especialistas esperam muito. Espera-se alcançar um benefício mais cedo e mais amplo em comparação com a anterior terapia endócrina. Em geral, os resultados são de facto encorajadores. Uma substância deste tipo já está aprovada nos EUA. No entanto, subsistem questões sobre os efeitos a longo prazo e o perfil de segurança associado.
A população asiática também beneficia
Na OMPE em Copenhaga, um dos tópicos era quais os pacientes que beneficiariam de ribociclib. Entretanto, um subgrupo étnico, o asiático, foi estudado em mais pormenor – os primeiros dados estavam disponíveis na ESMO ASIA 2016. Esta é uma análise de subgrupos pré-definida de MONALEESA-2.
Para começar, o grupo asiático saiu-se igualmente bem em comparação com o grupo ocidental em termos de sobrevivência sem progressão. A análise foi portanto recebida positivamente pelos visitantes – consolida a opinião predominante sobre o benefício da inibição CDK4/6 no cancro avançado da mama. A questão é: Este caminho é uma resposta possível à resistência à terapia endócrina que ocorre, em algum momento, na maioria das mulheres?
Globalmente, 23% de todos os casos de cancro da mama são diagnosticados na Ásia, o que torna o grupo um objecto de estudo relevante. Portanto, não foi por acaso que a análise foi colocada como o primeiro resumo tardio do congresso.
68 pacientes asiáticos participaram em MONALEESA-2, formando 10% da população total. O PFS foi novamente prolongado significativamente pela adição de ribociclib, com uma taxa de perigo de 0,298 (95% CI 0,134-0,662). 26% no ribociclibe contra 64% no grupo placebo interromperam o tratamento, principalmente devido a doença progressiva, mas em 3% dos casos também devido a efeitos secundários (no braço verum).
Globalmente, os autores concluíram que o agente investigador, juntamente com o letrozol, foi também capaz de prolongar a sobrevivência sem progressão no subgrupo asiático, em comparação com o tratamento apenas com o inibidor da aromatase, mais uma vez com um perfil de segurança aceitável.
Fonte: ESMO, 7-11 de Outubro de 2016, Copenhaga; ESMO ÁSIA, 16-19 de Dezembro de 2016, Singapura
Literatura:
- Reck M, et al: Pembrolizumab versus quimioterapia para o cancro do pulmão PD-L1-positivo de células não pequenas. N Engl J Med 2016; 375: 1823-1833.
- Hortobagyi GN, et al: Ribociclib como Terapia de Primeira Linha para o Câncer de Mama Avançado, HR-Positivo. N Engl J Med 2016; 375: 1738-1748.
InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2017; 5(1): 34-36
