Houve grandes novidades no Congresso da ASCO de 2017. Em primeiro lugar, a abiraterona está a empurrar para a primeira linha do cancro da próstata metastásico. Por outro lado, existe um novo padrão na terapia adjuvante de tumores do sistema biliar. Espera-se agora que os dados alterem a prática clínica “da noite para o dia”, por assim dizer.
Os doentes com um novo diagnóstico de cancro da próstata metastásico têm um mau prognóstico. Isto é ainda mais verdade se também tiverem características de alto risco. Em média, morrem da sua doença após menos de cinco anos. As abordagens para melhorar a sobrevivência neste grupo sem perder de vista as toxicidades da terapia intensiva receberam agora um impulso significativo com os dois ensaios apresentados na ASCO 2017 chamados LATITUDE e STAMPEDE.
Isto com muita antecedência: em vez de ser utilizada após a resistência à castração , a abiraterona é utilizada desde o início ao mesmo tempo que a terapia hormonal (ADT), ou seja, na primeira linha, o que nos estudos levou a um benefício (pelo menos) comparável ao da quimioterapia docetaxel. Contudo, em comparação com esta última, a abiraterona é tolerada muito melhor, com muitos doentes a não apresentarem quaisquer efeitos secundários. Assim, é provável que um número significativamente maior de pessoas seja elegível para esta terapia. Peritos no congresso já falaram de “resultados que irão mudar a prática de um dia para o outro”. Será esse realmente o caso?
Antecedentes
A testosterona impulsiona o crescimento de um carcinoma da próstata: A testosterona acumula-se em sítios especiais de ligação das células da próstata, os receptores de androgénio, o que posteriormente leva à divisão celular e ao crescimento celular – nas células do carcinoma da próstata, este mecanismo é perturbado e ocorre um crescimento descontrolado. A terapia hormonal, por sua vez, suprime a formação de andrógenos ou inibe o seu efeito sobre as células tumorais.
A terapia de privação de androgénio (ADT) envolve a supressão da produção hormonal nos testículos. No entanto, pequenas quantidades de andrógenos continuam a ser produzidas, por exemplo, pelo córtex adrenal. A abiraterona intervém no circuito regulador hormonal bloqueando uma enzima que converte outras hormonas em testosterona em várias etapas (biossíntese endógena androgénica). Esta inibição impede a produção de testosterona não só nos testículos, mas também nas glândulas supra-renais e na próstata ou no próprio tecido tumoral. Está actualmente aprovado:
- para tratamento em combinação com agonistas LHRH e prednisona ou prednisolona em pacientes com cancro da próstata metastásico avançado em progressão após tratamento com docetaxel.
- para tratamento em combinação com agonistas LHRH e prednisona ou prednisolona em doentes assintomáticos ou ligeiramente sintomáticos com cancro da próstata resistente à castração metastática sem metástases viscerais e sem metástases hepáticas, após falha do bloqueio dos receptores androgénicos, quando a quimioterapia não é clinicamente indicada.
LATITUDE – remoção da cegueira numa fase inicial
Cerca de 1200 pacientes com cancro da próstata metastásico, hormonal, de alto risco diagnosticado três meses ou menos antes da aleatorização, foram aleatorizados. O desempenho do ECOG foi de 0-2.
O ensaio da fase III foi desobstruído cedo devido aos resultados convincentes de uma primeira análise intercalar. Os pacientes com placebo foram levados para o grupo de estudo. Nesta altura, tinha passado uma mediana de 30 meses. Tanto no co-primário como em todos os parâmetros secundários, a combinação de abiraterone (1 g/d) mais prednisona (5 mg/d) e ADT significativamente superior apenas ao ADT (mais placebo) (Tab.1). Ainda não foi possível calcular a sobrevida global mediana no grupo de abiraterone (“ainda não foi alcançada”), pois mais de metade dos pacientes deste grupo ainda estavam vivos quando a análise foi feita.
Com uma redução do risco de morte em 38% e o risco de progressão em mais de 50%, surge agora naturalmente a questão de saber se o abiraterone na primeira linha pode convencer não só em termos de eficácia mas também em termos de segurança. Globalmente, o perfil de risco-benefício era claramente a favor do fármaco e, portanto, do uso precoce da abiraterona nesta população de doentes. Como eventos adversos de grau 3/4, que ocorreram mais frequentemente em comparação com placebo, os autores mencionaram hipertensão (20,3% vs. 10%) e hipocalemia (10,4% vs. 1,3%), que são típicas e conhecidas sob abiraterona, bem como o aumento das transaminases. Assim, de acordo com os autores do estudo, aconselha-se cautela nos doentes com um risco acrescido de problemas cardíacos, por exemplo, diabetes ou CHD.
STAMPEDE – Confirmação dos resultados
Após décadas de tratamento do cancro da próstata metastásico com abordagens hormonais, foram publicadas em 2015 provas de um benefício de sobrevivência da adição de quimioterapia docetaxel com o ensaio CHAARTED [1]. Agora, em 2017, o mesmo se aplica à abiraterona (mas com significativamente menos efeitos secundários). A seguir, teria ainda de se esclarecer se a abiraterona pode aumentar ainda mais o benefício, para além da quimioterapia.
O chamado julgamento STAMPEDE com participação suíça não fornece uma resposta directa a esta questão. Pelo contrário, o objectivo é mostrar mais uma vez, resumido num desenho de estudo inovador, como as duas abordagens funcionam em comparação apenas com o ADT e se uma variante é superior em termos de eficácia. Agora, o congresso ASCO não seria a maior e mais importante reunião internacional de oncologia se não tivesse também de oferecer os resultados iniciais deste estudo. STAMPEDE examina um total de seis estratégias terapêuticas, isoladamente ou em combinação e sempre para além da terapia hormonal. Docetaxel e abiraterone estão incluídos, mas só são comparados indirectamente, não combinados.
Os dados apresentados confirmaram os sinais positivos de LATITUDE: mais uma vez, só ADT e com adição imediata de abiraterone foram comparados. ADT durante pelo menos dois anos mais a radioterapia obrigatória para a doença N0M0 e a radioterapia recomendada para a doença N+M0 foi considerada o “padrão de cuidados”. A amostra consistiu em doentes com cancro da próstata de alto risco localmente avançado ou metastásico. Estes últimos aplicavam-se a 52% dos carcinomas, 95% foram considerados como tendo sido diagnosticados recentemente. Um total de 1917 pessoas foram aleatorizadas. Este foi, portanto, o maior estudo de abiraterone na primeira linha e nesta indicação.
Quando se adicionou abiraterona e prednisolona nas mesmas doses que em LATITUDE, a sobrevivência também foi prolongada. Após uma mediana de 40 meses, o risco de morte foi significativamente reduzido em 37% (HR 0,63; 95% CI 0,52-0,76). Após três anos, 83% contra 76% dos doentes estavam vivos. O risco de fracasso do tratamento foi reduzido em até 71% com a adição de abiraterona (HR 0,29; 95% CI 0,25-0,34) – a diferença foi significativa. Desta vez, um agravamento dos sintomas ou do valor do PSA foi também considerado um fracasso. Os efeitos foram consistentes em diferentes subgrupos (incluindo metástases/ nenhuma metástase, estado nodal, etc.).
O perfil de efeito secundário foi novamente considerado tolerável e controlável. Olhando para o número total de efeitos secundários, os dois grupos eram comparáveis. Os eventos adversos de grau 3, por outro lado, foram encontrados em 41% vs. 29% e o grau 4 em 5% vs. 3%. Os eventos de grau 5 ocorreram em 9 contra 3 pessoas, e foram relacionados com o tratamento em dois contra um caso cada. Com abiraterona, problemas cardiovasculares como a hipertensão e as elevações de aminotransferase eram mais frequentes.
Os autores de STAMPEDE concluíram dos seus resultados que ADT (+/- radioterapia) e abiraterone são um novo padrão de cuidados para esta população.
Encontrou um novo padrão?
Se várias vozes no congresso são alguma coisa a passar – incluindo o autor principal do estudo Nicholas James e o oficial médico do congresso da ASCO Richard Schilsky – abiraterone está agora claramente a ser empurrado para o cenário de primeira linha. Tanto a taxa de sobrevivência de 83% vs. 76% como a taxa de pacientes sem tratamento de 75% vs. 45% após três anos são resultados extremamente gratificantes e impressionantes do STAMPEDE, disse James. O facto de o risco de eventos esqueléticos sintomáticos poder ser reduzido em mais de metade após três anos sob abiraterona complementa o equilíbrio positivo da substância activa. Todas as vantagens acima mencionadas são suportadas pelos dados LATITUDE.
O principal grupo-alvo do novo padrão seria os homens com cancro da próstata de alto risco que foi recentemente diagnosticado e se encontra numa fase localmente avançada ou metastática.
Algumas vozes advertiram contra saltar para conclusões. Em todo o caso, é uma espada de dois gumes. Os riscos cardiovasculares devem ser cuidadosamente considerados na selecção de doentes – partes da melhoria da mortalidade por cancro podem ser devidas a mortes que se deslocam para doenças cardíacas (ou seja, menos doentes morrem de cancro em geral, visto que alguns sucumbem mais cedo a problemas cardíacos).
Ambos os estudos foram publicados simultaneamente com o congresso no New England Journal of Medicine [2,3].
Tumores do sistema biliar – inovador também aqui
Os tumores do sistema biliar são raros, mas infelizmente também associados a um mau resultado. Apenas um quinto dos pacientes é adequado para uma abordagem curativa, nomeadamente a ressecção cirúrgica, no momento do diagnóstico. Mesmo assim, a sobrevivência de 5 anos ainda é inferior a 10%. Pela primeira vez, um estudo suficientemente grande mostrou agora uma clara vantagem de sobrevivência da terapia concomitante com adjuvantes, nomeadamente com capecitabina.
O ensaio da fase III chamado BILCAP comparou o comportamento observacional de espera e observação após cirurgia radical com capecitabina 1250 mg/m2 nos dias 1-14 a cada 21 dias durante oito ciclos. Na altura em que o estudo foi planeado e iniciado, a observação era o procedimento padrão pós-secção. Os investigadores escolheram a capecitabina porque pode ser administrada em comprimidos e tinha demonstrado eficácia no cancro pancreático (uma doença com um prognóstico igualmente pobre). Os participantes eram 447 pacientes do Reino Unido com colangiocarcinoma ou cancro da vesícula biliar completamente ressecados, com drenagem biliar/renal, hematológica e função hepática adequadas, sem infecção existente e com um estado de desempenho ECOG de 2 (maioria 0 e 1) mais elevado. As margens de ressecção foram de dois terços R0, e um pouco mais de um terço R1. Cerca de metade eram gânglios linfáticos negativos.
A mediana de sobrevivência global foi de 51 meses com terapia adjuvante e 36 meses sem terapia. O resultado falhou o significado estatístico (p=0,097). No entanto, alguns pacientes tinham parado o medicamento em estudo mais cedo. Se olharmos para o grupo ainda grande de 430 pacientes que tomaram capecitabina durante seis meses, como previsto no protocolo, a diferença atinge o seu significado: com a terapia adjuvante, os pacientes viveram 53 meses, sem apenas 36 meses (redução significativa do risco de 25%, p=0,028).
O efeito do medicamento era tão claro que o significado perdido na população em geral não punha em causa a eficácia, disseram os autores do estudo. Além disso, a relação risco-benefício está claramente inclinada para o lado do benefício, uma vez que a toxicidade da terapia acabou por ser inferior ao esperado. Não houve mortes associadas ao tratamento, sendo a mais comum a erupção cutânea nas mãos e pés conhecida por ocorrer com capecitabina. A conclusão inequívoca dos investigadores: foi encontrado um novo padrão de terapia adjuvante para tumores biliares. Especialmente porque a capecitabina está amplamente disponível e utilizada, pelo que os médicos já têm muita experiência com o medicamento.
Não há muitos ensaios de fase III em quimioterapia adjuvante neste contexto. O BILCAP é um dos maiores e, portanto, tem uma relevância para a prática clínica que não deve ser subestimada. Um outro estudo sobre gemcitabina e cisplatina está em curso, mas os resultados não são esperados durante alguns anos. Até lá, a capecitabina é claramente preferível, dizem os autores. O que ainda precisa de ser determinado é que subtumores do sistema biliar beneficiam particularmente. Para tal, estão em curso análises de subgrupos correspondentes do BILCAP, uma vez que as localizações de tumores foram distribuídas de forma relativamente uniforme no estudo principal. Estudos anteriores sugerem uma diferença em função do tipo de tumor.
Fonte: Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) 2017; Reunião Anual, 2-6 de Junho de 2017, Chicago
Literatura:
- Sweeney CJ, et al: Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. NEJM 2015; 373: 737-746.
- James ND, et al: Abiraterone for Prostate Cancer Not Previously Treated with Hormone Therapy (Abiraterona para o cancro da próstata não tratada anteriormente com terapia hormonal). NEJM 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1702900 [Epub ahead of print].
- Fizazi K, et al: Abiraterone plus Prednisone in Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. NEJM 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1704174 [Epub ahead of print].
InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2017; 5(4): 37-40
