O linfoma de células mantélicas (MZL) é um linfoma agressivo não-Hodgkin que representa aproximadamente 3-6% de todos os casos de NHL. Tem um mau prognóstico, especialmente após o fracasso da terapia de primeira linha. A lenalidomida foi aprovada como uma nova opção em Novembro de 2014 no cenário refractário ou recaída. Como se compara com a melhor terapia alternativa? Os resultados do estudo correspondente foram apresentados no Congresso da ASH em São Francisco. Estão também abertas questões no tratamento inicial, razão pela qual as abordagens sem quimioterapia estão actualmente a ser testadas.
Actualmente, o tratamento inicial do linfoma de células do manto (MMCL) não está normalizado. Os estudos anteriores neste contexto centraram-se principalmente na quimioterapia, que é geralmente não curativa. São procuradas novas opções terapêuticas com menor toxicidade. Um ensaio de fase II apresentado no congresso do ASH testou, portanto, a lenalidomida combinada com rituximab como uma possível opção de primeira linha. Esta combinação biológica – mas também a lenalidomida por si só – demonstrou ser eficaz em casos de MZL recaídas (28% [1] por si só e 57% [2] taxa de resposta global combinada). Na Suíça, a substância activa foi, portanto, aprovada na segunda linha desde Novembro de 2014.
Foi agora testado se uma abordagem sem quimioterapia é também possível e útil na primeira linha. O ensaio multicêntrico fase II de 38 pacientes MZL não tratados teve uma resposta global como desfecho primário e uma sobrevivência global livre de progressão como desfecho secundário. A idade média dos participantes era de 65 anos e eram predominantemente masculinos. A doença estava na terceira ou quarta fase em todas elas e o envolvimento da medula óssea foi encontrado em 89%. 37% tinha um nível elevado de LDH. A pontuação de risco do Índice Internacional de Prognóstico do Linfoma de Células Mínfimas (MIPI) foi distribuída uniformemente com 34% dos doentes em baixo risco, 34% em risco intermédio e 32% em alto risco. O índice do marcador de proliferação Ki67, que também tem uma elevada relevância prognóstica, era, na sua maioria, inferior a 30%. Globalmente, os autores consideraram que a população estudada era típica tanto em termos demográficos como de características da doença.
Indução: Numa fase de indução, a lenalidomida foi administrada numa dose de 20 mg/d (primeiras três semanas de um ciclo mensal) durante doze ciclos. A escalada para 25 mg foi possível com tolerância. Rituximab foi administrado na dose padrão (375 mg/m2): semanalmente no primeiro ciclo de quatro semanas e depois uma vez em cada segundo ciclo para um total de nove doses.
Manutenção: Na fase de manutenção até à progressão, a dose de lenalidomida foi reduzida para 15 mg a partir do ciclo 13. O Rituximab continuou a ser administrado uma vez em cada segundo ciclo.
O que saiu?
Após um seguimento mediano de 26 meses, a taxa de resposta global de todos os pacientes avaliáveis (n=36) foi de 88,9%. 58,3% responderam completamente, 30,6% parcialmente. A sobrevivência sem progressão aos 24 meses foi de 84,6% (95%CI 66,6-93,4%), e a sobrevivência global foi de 92,4% (95%CI 72,3-98,1%). Em geral, o tratamento foi bem tolerado e os efeitos secundários estavam dentro do intervalo esperado (Quadro 1). As infecções de grau 1-2 ocorreram durante ambas as fases do tratamento e incluíram infecções das vias respiratórias superiores (40%), infecções do tracto urinário (19%) e sinusite (11%). Pneumonias de grau 3 ou superior foram encontradas em 8%. Os tumores secundários também ocorreram em 8%.
Os autores concluem que a combinação de lenalidomida e rituximab é activa e segura e pode, portanto, ser considerada como terapia inicial e de manutenção para MZL no futuro. A abordagem não citotóxica atinge altas taxas de resposta durante um período de tempo significativo como terapia inicial. A qualidade de vida permaneceu estável ou mesmo aumentada durante o tratamento. Por conseguinte, justifica-se mais investigação de primeira linha com ambos os fármacos – quer isoladamente quer em combinação com outros novos agentes.
Estudo MCL-002: Lenalidomida na segunda linha
Até agora, embora a lenalidomida tenha mostrado actividade no cenário refractário/relapsado em ensaios de fase II de braço único (por exemplo, MCL-001 [1]) – levando à aprovação suíça em Novembro de 2014 – ainda não tinha sido provado como a droga se compara com outras opções de tratamento.
MCL-002 é o primeiro ensaio de fase II controlado aleatoriamente para comparar a lenalidomida doseada a 25 mg/d (primeiras três semanas de um ciclo de 28 dias até à progressão ou intolerabilidade) com a melhor alternativa de tratamento. Isto poderia ser terapia de um único agente com citarabina, gemcitabina, fludarabina para ≤6 ciclos ou rituximab ou clorambucil até à progressão. O crossover para lenalidomida foi possível após a progressão da doença (acabou por ocorrer 46% de mudança).
Os 254 pacientes tinham uma mediana de 68,5 anos, principalmente homens, e tinham recebido duas terapias anteriores. 91% estavam na fase III/IV no diagnóstico, 34% tinham IPIM de alto risco, 43% tinham uma elevada carga tumoral e 20% tinham doenças volumosas. Globalmente, o grupo da lenalidomida teve um prognóstico pior. A sobrevivência sem progressão mediana (parâmetro primário) foi de 8,7 meses no braço da lenalidomida e 5,2 meses no outro braço. Isto corresponde a uma redução significativa do risco de 39% (HR 0,61, 95%CI 0,44-0,84, p=0,004). A taxa de resposta global, um dos pontos finais secundários, e a taxa de resposta completa foram também mais baixas, a 40 vs. 11% e 11%, respectivamente. 5 vs. 0% aumentou significativamente. Mediana de sobrevivência global foi de 27,8 meses (lenalidomida) vs. 21,2 meses (melhor alternativa), significância em falta (p=0,52). Globalmente, os dados de eficácia foram consistentes em todos os subgrupos.
Perfil de efeito colateral
O perfil dos efeitos secundários foi o esperado, sem novos sinais de segurança: neutropenia (lenalidomida 44 vs. melhor alternativa 34%, sem aumento da taxa de infecção), trombocitopenia (18 vs. 28%), leucopenia (8 vs. 11%), anemia (8 vs. 7%) e neutropenia febril (6 vs. 2%) foram os mais comuns. As erupções tumorais (10%) só foram encontradas no grupo da lenalidomida. Os tumores secundários foram identificados em 4 contra 5%.
Os autores concluem que as melhorias com lenalidomida no braço da segunda linha são clinicamente significativas, o que é tanto mais surpreendente quanto os pacientes deste braço tinham um pior prognóstico na linha de base. O perfil de risco-benefício pode ser considerado favorável. Também é digno de nota que a duração média da resposta tem sido até agora surpreendentemente consistente em vários estudos no cenário MZL (aqui era de 16,1 meses).
Fonte: 56ª Reunião Anual da ASH, 6-9 de Dezembro de 2014, São Francisco
Literatura:
- Goy A, et al: lenalidomida de agente único em pacientes com linfoma de células do manto que recaíram ou progrediram após ou foram refractários ao bortezomib: estudo fase II MCL-001 (EMERGE). J Clin Oncol 2013 Oct 10; 31(29): 3688-3695.
- Wang M, et al: Lenalidomida em combinação com rituximab para pacientes com linfoma de células do manto recidivante ou refractário: um ensaio clínico fase 1/2. Lancet Oncol 2012 Jul; 13(7): 716-723.
InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2015; 3(2): 22-23
