Todos os anos, o Forum of the Americas Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis centra-se no ambiente dinâmico da doença numa série única de apresentações científicas e clínicas. O tema deste ano foi “Quebrar Barreiras na EM”. O programa científico incluiu debates sobre barreiras como as desigualdades nos cuidados de saúde e o acesso aos cuidados, os limites do SNC e as células associadas, as barreiras à reparação dos nervos, as barreiras à reabilitação e considerações sobre a conceção de ensaios clínicos.
As lesões paramagnéticas do bordo (PRL) são consideradas biomarcadores de lesões crónicas activas (CAL) na esclerose múltipla (EM). No entanto, a ligação entre a CAL e a neurodegeneração na EM ainda não é clara. As PRLs são uma forma de investigar esta relação in vivo. A prova de uma tal ligação reforçaria a importância de um ataque farmacológico à PRL. Por conseguinte, foi analisada a relação entre a PRL e as medidas de neurodegeneração e incapacidade clínica no momento do diagnóstico de EM, síndrome clinicamente isolada (CIS) ou síndrome radiologicamente isolada (RIS) [1]. Para o efeito, 47 pessoas sem tratamento com EM, CIS ou RIS recentemente diagnosticada foram submetidas a ressonância magnética (RM) a 7,0 Tesla (7T), bem como a exames clínicos e neurocognitivos. Foram detectadas PRL em 27 pessoas (57,4%). Os valores de PSR na NAWM adjacente à PRL foram mais baixos do que na NAWM contralateral e na NAWM adjacente a lesões sem rebordo. Os valores de PSR medidos no núcleo da PRL estão correlacionados com os valores medidos no NAWM perto da PRL. Os indivíduos PRL+ apresentavam volumes normalizados mais baixos do tálamo, caudado, globo pálido, hipocampo e amígdala e espessura reduzida em algumas regiões corticais. Também tiveram pior desempenho no teste do lápis de 9 buracos e no teste de recordação. No entanto, os resultados da Escala Expandida do Estado de Incapacidade, o volume cerebral, a PSR e R1f da NAWM e a substância cinzenta profunda (GM) de todo o cérebro não diferiram entre os grupos. Assim, verificou-se que a PRL estava significativamente associada à atrofia do GM e à má saúde da NAWM circundante, levando provavelmente a algum grau de incapacidade cognitiva e física. No entanto, esta relação entre a PRL e a atrofia do GM não se reflecte na perda regional de mielina. Os cientistas suspeitam que os indivíduos PRL+ têm um processo generalizado de microglia que acaba por conduzir à neurodegeneração. Isto pode indicar indiretamente um estado mais avançado da doença no momento do diagnóstico.
Que papel desempenha a substância branca na fadiga?
A fadiga é um dos sintomas mais importantes e incapacitantes dos doentes com EM e ocorre em 80% dos casos de esclerose múltipla recorrente-remitente (EMRR). Muitos estudos relacionaram a atrofia da massa cinzenta com a fadiga, mas a carga de lesão da massa branca (WM-LL) tem recebido menos atenção. Este facto foi agora investigado com mais pormenor num estudo que envolveu 63 doentes com EMRR [2]. Cada doente forneceu informações demográficas e foi avaliado utilizando a Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS) e a Escala de Gravidade da Fadiga (FSS). O VolBrain, um instrumento totalmente automatizado e independente do operador, foi utilizado para avaliar o volume cerebral total e o volume WM-LL. Os doentes foram divididos em três grupos: sem fadiga (FSS <4), leichte bis mittlere Fatigue (FSS ≥4 ≤5) und starke Fatigue (FSS>5). 33,3% dos doentes não apresentavam fadiga significativa, 25,4% apresentavam fadiga ligeira a moderada e 41,3% apresentavam fadiga significativa. A idade, a duração da doença, as recaídas e o EDSS foram positivamente correlacionados com a gravidade da fadiga. O volume cerebral total, o volume total e o volume regional da substância branca (justacortical, periventricular, infratentorial) também foram correlacionados com a gravidade da fadiga. A análise de regressão ordinal para a gravidade da fadiga mostrou que o EDSS e o volume da lesão infratentorial foram os melhores preditores. Os presentes resultados sublinham a importância do EDSS e do volume das lesões infratentoriais (cerebelo e tronco cerebral) como factores de previsão da gravidade da fadiga na EMRR.
Esclerose múltipla ou uma doença metabólica?
Para desmistificar a esclerose múltipla (EM) é necessário compreender os seus “mímicos da doença” hereditários, ou seja, o mimetismo. Até à data, foram descritas várias doenças de um único gene, tanto em adultos como em crianças, com características clínicas e radiológicas que se sobrepõem à EM progressiva primária. Deste grupo, há cada vez mais provas de que as doenças metabólicas e mitocondriais (DM) são comuns, pelo que deve ser dada especial atenção a estas doenças no diagnóstico, tratamento e cuidados dos doentes. Devido ao envolvimento de vários sistemas e à grande heterogeneidade genética e clínica, o diagnóstico da EM e das doenças metabólicas é frequentemente um desafio. No entanto, a lista de mímicos da esclerose múltipla está a aumentar, estão a ser identificados novos genes causadores da doença e os fenótipos relatados estão a alargar-se, permitindo um diagnóstico preciso e exato dos mímicos da esclerose múltipla. Um estudo teve como objetivo caraterizar as características genéticas, neurológicas e clínicas de 8 adultos com suspeita de mimetismo genético da EM [3].
Foram recrutados oito indivíduos adultos com características atípicas de EM progressiva primária encaminhados para a Clínica de Doenças da Matéria Branca não diagnosticadas do Instituto Neurológico de Montreal. Aí, foram gerados dados de sequenciação de nova geração (NGS): Em todos os doentes foi realizado um painel de NGS orientado para os genes associados a formas conhecidas de leucoencefalopatias genéticas, seguido de sequenciação do exoma completo (WES, num doente) ou de sequenciação do genoma completo (WGS, em cinco doentes) se o painel orientado fosse negativo. Os dados NGS foram analisados utilizando uma estratégia de filtragem destinada a identificar variantes raras e patogénicas. Utilizando um painel direcionado, foram detectadas variantes nos genes candidatos POLG e MT-CO2 em dois indivíduos, resultando num rendimento de diagnóstico de 25%. Além disso, foram identificadas variantes provavelmente patogénicas no ABCD1 num doente com dados WES disponíveis e variantes no PEX5 num doente com dados WGS disponíveis. A análise WGS de quatro doentes ainda não foi concluída. Todos os genes identificados provaram ser fortes agentes causadores da doença, de acordo com as características clínicas e radiológicas dos indivíduos afectados. Os genes MT-CO2 e POLG estão envolvidos na função mitocondrial, enquanto ABCD1 e PEX5 são genes peroxissomais.
Importância da barreira hemato-encefálica na patogénese
A EM é uma doença neuroinflamatória do sistema nervoso central (SNC) caracterizada pela rutura da barreira hemato-encefálica (BHE), pela infiltração de células imunitárias através das barreiras do SNC e pela desmielinização. A resposta imunitária orquestrada na EM envolve a ativação e a diferenciação de células imunitárias em fenótipos pró ou anti-inflamatórios e modula a inflamação. A Stra6 é um conhecido regulador do transporte de retinol, o metabolito ativo a jusante da vitamina A, e um precursor da molécula de sinalização ativa ácido retinóico (AR). Foi demonstrado que a AR induz uma resposta reguladora das células T e suprime a resposta patogénica no estado estacionário. No entanto, foi demonstrado que a AR promove a ativação das células T durante a inflamação em curso e aumenta a resposta patogénica das células T-helper de uma forma dependente da dose. Embora a maioria dos estudos tenha investigado principalmente o papel periférico da vitamina A, do retinol e do AR, a nossa compreensão do transporte destas moléculas para o SNC e dos seus efeitos imunomoduladores no compartimento do SNC na neuroinflamação é ainda rudimentar. O objetivo era, portanto, compreender os mecanismos que regulam o transporte endotelial cerebral de retinol do sangue para o parênquima do SNC no estado saudável e num modelo de ratinho de EM, e determinar se as alterações nas concentrações de AR nos compartimentos do SNC controlam a resposta imunitária local pró ou anti-inflamatória [4].
Para o efeito, foi efectuada a sequenciação de ARN em células endoteliais BBB purificadas por FACS da medula espinal de ratinhos que sofrem de encefalomielite autoimune experimental (EAE) e de ratinhos de controlo saudáveis. Foi demonstrado que a Stra6 (Stimulated by Retinoic Acid 6) está fortemente regulada na BHE no pico da EAE, tanto a nível de transcrição como de proteínas na medula espinal. Além disso, os resultados mostraram um aumento semelhante da expressão da proteína Stra6 nas CE do cérebro e nas CE da espinal medula. A ausência de Stra6 levou a um atraso e a uma melhoria na progressão da EAE. Além disso, a ausência de Stra6 nas células endoteliais conduziu a uma redução significativa da gravidade da EAE, em comparação com os seus companheiros de ninhada. Os resultados preliminares sugerem que a ausência de Stra6 nas CEs e, portanto, as concentrações alteradas de AR no parênquima do SNC modulam a resposta imunitária específica do SNC de uma forma anti-inflamatória.
Fator de prognóstico doentes com mais de 50 anos de idade
Na esclerose múltipla, as recaídas e a atividade de RMN diminuem geralmente com o aumento da idade, mas são substituídas por uma progressão independente de recaídas (PIRA). No entanto, vários doentes idosos com EM (PwMS) continuam a sofrer recaídas clínicas e o impacto na sua doença permanece indeterminado. O objetivo era, portanto, determinar os efeitos de uma recidiva índice na evolução da doença em doentes com mais de 50 anos de idade e identificar factores de risco para uma evolução desfavorável [5]. Para este efeito, foi efectuada uma análise secundária de três coortes prospectivas locais na Alemanha. Todas as pessoas com deficiência com idade ≥50 anos que tiveram uma recaída ≤60 dias antes do exame inicial e 18 meses após o exame foram examinadas e comparadas com um grupo de controlo de pessoas com deficiência sem recaída. Os doentes foram estratificados de acordo com a idade ou a progressão da doença. Foram analisadas as recaídas, a atividade da RMN, o agravamento associado à recaída (RAW) e o PIRA. Foi realizada uma análise de regressão para avaliar o impacto dos factores de risco específicos de base e das alterações do regime de tratamento nos vários resultados da doença no mês 18.
681 doentes foram incluídos na “coorte de recaídas”. A coorte de controlo era constituída por 232 doentes. Os parâmetros epidemiológicos de base foram equilibrados entre as coortes e os subgrupos. Foi observada uma maior atividade inflamatória e uma progressão da incapacidade independente da recaída na coorte com recaída, em comparação com a coorte de controlo. Na coorte de recaídas, 393 doentes foram classificados como estáveis (57,7%), 164 doentes como activos (24,1%) e 124 doentes como progressivos (18,2%) durante o seguimento. Os factores de risco cardiovascular e a idade mais avançada no início do estudo foram identificados como factores de risco para a doença progressiva, enquanto a administração de DMT no início do estudo favoreceu a doença estável. O início ou a intensificação do tratamento foi útil para prevenir a doença ativa mas não progressiva. A recaída em pessoas com incapacidades com mais de 50 anos foi associada a uma maior atividade inflamatória da doença e a um agravamento da incapacidade. O estudo mostra que as recaídas impulsionam o PIRA e a progressão da doença em pessoas com deficiência. Estes resultados apoiam a continuação da DMT em doentes idosos com doença estável, uma vez que a reintrodução da DMT em resposta a uma recaída não ajudou a prevenir a progressão da doença.
Efeitos da COVID-19 no sono
Existem algumas provas, embora contraditórias, de que o sono e a saúde mental se deterioraram na população em geral em resultado da pandemia de COVID-19 e das restrições sociais associadas. Um estudo investigou agora se, e em que medida, os sintomas de insónia, depressão, fadiga e parestesia em mulheres diagnosticadas com esclerose múltipla (EM) se alteraram antes e durante a pandemia de COVID-19 [6]. Para o efeito, um total de 90 mulheres com esclerose múltipla preencheram uma série de escalas de autoavaliação em dois momentos. Nove meses antes do surto de COVID-19 em maio de 2019 (linha de base) e durante a pandemia de COVID-19 (fim do estudo; 12 meses após a linha de base: maio de 2020). Os questionários de autoavaliação incluíam informações sócio-demográficas e relacionadas com a doença, bem como sintomas de insónia, depressão, fadiga e parestesia.
Os sintomas de depressão aumentaram com o tempo, ao passo que os sintomas de insónia, fadiga e parestesia não aumentaram. O único preditor de insónia durante a pandemia de COVID-19 foi a insónia antes da pandemia de COVID-19; o único preditor de depressão durante a pandemia de COVID-19 foi a insónia antes da pandemia de COVID-19. Por conseguinte, pode presumir-se que houve uma influência modesta – se é que houve alguma – nos principais problemas dos participantes, nomeadamente insónia, depressão, fadiga e parestesia.
Ir mais longe na modificação da doença
As terapêuticas modificadoras da doença revolucionaram o tratamento da esclerose múltipla recorrente-remitente, impedindo em grande medida o influxo de células imunitárias periféricas para o sistema nervoso central (SNC). No entanto, a patologia recorrente-remitente da EM é causada por processos crónicos e compartimentados no SNC para os quais não existem terapias eficazes. Os agregados meníngeos desempenham um papel essencial nesta patologia, suportando lesões crónicas activas no parênquima do SNC. As Tregs são adequadas para abordar este aspeto da fisiopatologia da EM devido à sua capacidade de suprimir a inflamação imunomediada através de vários mecanismos e à sua estabilidade fenotípica. Foi levantada a hipótese de que as Tregs que têm como alvo o SNC irão destruir os agregados meníngeos [7]. O objetivo é desenvolver uma terapia baseada em células T reguladoras (Treg) para o tratamento da esclerose múltipla progressiva (EM).
Foi desenvolvido um produto Treg criado por TCR para atacar o antigénio do SNC proteína básica da mielina (MBP) em ligação com o HLA-DRB1*15:01. Os receptores de células T (TCR) em questão foram analisados numa série de testes para determinar a sua reatividade ao MBP e a sua capacidade de induzir uma atividade supressora nas Tregs humanas. O melhor TCR foi introduzido em Tregs isoladas de leucopatias de dadores saudáveis e de doentes com esclerose múltipla. Foi caracterizada a atividade supressora, a estabilidade fenotípica e a capacidade de produção de Tregs cultivadas com TCR a partir de materiais de dadores saudáveis e de doentes com EM.
Resultados: O TCR específico para MBP selecionado induziu ativação, atividade supressora em relação às células T convencionais e expressão de citocinas supressoras em Tregs primárias após exposição ao péptido MBP e a células apresentadoras de antigénios. Foi possível produzir um produto Treg altamente purificado a partir de leucopaks de dadores saudáveis e de doentes com EM, conforme medido por citometria de fluxo e ensaios de desmetilação para regiões desmetiladas específicas de Treg (TSDR). A estabilidade funcional do produto de células Treg foi testada durante todo o processo de fabrico, bem como durante a ativação e exposição a citocinas inflamatórias. Assim, foi demonstrado que as Tregs derivadas de TCR exibem uma atividade supressora quando expostas ao péptido MBP/MHC e podem ser produzidas com elevada pureza tanto em dadores saudáveis como em doentes com EM. Este produto Treg é fenotipicamente estável em condições inflamatórias.
Idade em vista
A idade é o fator mais determinante da gravidade da doença na esclerose múltipla, estando tanto a idade cronológica como a biológica associadas à taxa de recaídas e à acumulação de incapacidade. Tanto o envelhecimento normal como o envelhecimento acelerado devido à patologia da EM podem contribuir para este facto. O estudo dos extremos de idade na população com EM, incluindo crianças, pode ajudar a compreender melhor estes aspectos do envelhecimento na EM. Se as crianças com esclerose múltipla apresentarem sinais de envelhecimento acelerado, isso apoiará fortemente a hipótese de que a patologia da esclerose múltipla conduz ao envelhecimento prematuro.
Foi feita uma tentativa de medir as diferenças no relógio epigenético entre participantes com EM pediátrica (POMS) e controlos pediátricos com a mesma idade, para determinar se as pessoas com POMS apresentam um envelhecimento acelerado [8]. Foi realizado um estudo de caso-controlo transversal utilizando amostras de ADN e dados clínicos da rede de centros de EM pediátrica dos EUA. Todas as amostras foram recolhidas a partir de sangue total e processadas utilizando a tecnologia Infinium Methylation EPIC BeadChip da Illumina para gerar resultados quantitativos de metilação. Os valores de metilação foram pré-processados com o pacote minfi em R para normalização noob. Estes dados foram depois processados utilizando pacotes R padrão para calcular a idade epigenética com base em vários relógios epigenéticos publicados para o tempo de vida e a saúde, incluindo Horvath, Hannum, PhenoAge e GrimAge. A idade epigenética de cada modelo foi regredida na idade cronológica para gerar um resíduo de aceleração da idade que representa a divergência entre a idade epigenética e a idade cronológica. Os resíduos da aceleração da idade foram comparados entre casos e controlos utilizando testes estatísticos padrão em R.
No total, foram analisadas amostras de 164 casos de POMS e 112 indivíduos de controlo pediátrico. A idade cronológica média foi de 15,2 anos no grupo POMS e de 14,0 anos no grupo de controlo. Os resíduos da aceleração da idade foram significativamente maiores para os participantes do POMS em comparação com os controlos para cada um dos relógios utilizados: Diferença de aceleração Horvath = 0,85, IC 95% 0,13-1,59, p=0,02; Diferença de aceleração Hannum = 2,36, IC 95% 0,91-3,81, p=0,002; Diferença de aceleração Phenoage = 3,9, IC 95% 1,85-6,04, p=0,0003; Diferença de aceleração GrimAge = 1,05, IC 95% 0,34-1,76, p=0,004. Esta diferença na aceleração da idade manteve-se significativa mesmo depois de se ter em conta o sexo biológico. Uma vez que as crianças são cronologicamente jovens e têm menos comorbilidades, estes dados sugerem que o estado de doença da EM pode conduzir a um envelhecimento biológico acelerado.
Congresso: Comité das Américas para o Tratamento e Investigação da Esclerose Múltipla (ACTRIMS)
Literatura:
- Kazimuddin HF, et al: Paramagnetic Rim Lesions and Their Relationship With Neurodegeneration and Clinical Disability at the Time of Multiple Sclerosis Diagnosis (Lesões paramagnéticas da borda e sua relação com a neurodegeneração e a incapacidade clínica no momento do diagnóstico de esclerose múltipla). Poster P038. Fórum ACTRIMS 2024, West Palm Beach, 29 de fevereiro-2 de março de 2024.
- Hassan SS, et al: EDSS e volume das lesões da substância branca infratentorial e fadiga na EM. Poster P069. Fórum ACTRIMS 2024, West Palm Beach, 29 de fevereiro-2 de março de 2024.
- Hasan H, et al: Análise de sequenciação de nova geração numa série de indivíduos com doença multifocal da substância branca, inicialmente suspeitos de terem SPP. Pôster P129. Fórum ACTRIMS 2024, West Palm Beach, 29 de fevereiro-2 de março de 2024.
- Aydin S, et al: O Papel da Stra6 Endotelial na Modulação da Neuroinflamação. Pôster P426. Fórum ACTRIMS 2024, West Palm Beach, 29 de fevereiro-2 de março de 2024.
- Pfeuffer S, et al: Association of Clinical Relapse on Disease Outcomes in People With Multiple Sclerosis Older Than 50 years. Poster P458. Fórum ACTRIMS 2024, West Palm Beach, 29 de fevereiro-2 de março de 2024.
- Sadeghi Bahmani, et al: Sintomas de insónia e depressão entre indivíduos com esclerose múltipla antes e durante a COVID-19 Poster P503. Fórum ACTRIMS 2024, West Palm Beach, 29 de fevereiro-
2 de março de 2024. - Moodley D, et al: Desenvolvimento pré-clínico de uma terapia com células T reguladoras criadas com receptores de células T para a patologia progressiva na EM Poster P136. Fórum ACTRIMS 2024, West Palm Beach, 29 de fevereiro-2 de março de 2024.
- Goyne C, et al: Envelhecimento Epigenético Acelerado na Esclerose Múltipla de Início Pediátrico Poster P211. Fórum ACTRIMS 2024, West Palm Beach, 29 de fevereiro-2 de março de 2024.
InFo NEUROLOGY & PSYCHIATRY 2024; 22(2): 28-30 (publicado em 12.4.24, antes da impressão)
