Os linfomas MALT afectam mais frequentemente o estômago. Causalmente, existe uma forte associação com a gastrite Helicobacter pylori (Hp) (mais de 90% dos pacientes). Com antibiose adequada, o Hp pode ser erradicado, levando a uma remissão completa em quase 80% dos doentes com linfoma MALT em fase inicial. O diagnóstico do linfoma MALT recai em grande parte no domínio da avaliação morfológica pelo patologista. A translocação específica t(11;18)(q21;q21) é de importância conceptual, fisiopatológica, prognóstica, preditiva e cada vez mais terapêutica.
O tecido linfóide associado à mucosa (MALT) é um segundo compartimento biologicamente diferente, ao lado do tecido linfóide somático nodal. A importância conceptual e uma melhor compreensão dos linfomas de origem extranodal versus equivalentes nodais têm origem no trabalho de Isaacson e Wright há 30 anos atrás com a descrição inicial do linfoma MALTL (MALTL) no estômago, pulmão, glândula salivar e tiróide [1]. O reconhecimento de frequências variáveis de aberrações genéticas em MALTL de diferentes proveniências dá uma importância crescente à especificidade dos órgãos. Entre muitos outros, porém, o estômago continua a ser o órgão mais frequentemente afectado pelo MALTL.
O conceito de infecção
A rigor, o desenvolvimento do conceito MALT começa de facto mais 20 anos antes com a descrição de “linfoma mediterrânico” no intestino delgado, caracterizado por má absorção e formação de imunoglobulina abortiva (Ig) constituída por cadeias pesadas sem cadeias leves α, para as quais foi cunhado o termo “doença da cadeia α” [2].
No caso do linfoma, mais tarde também conhecido como “doença imunoproliferativa do intestino delgado” (IPSID), as fases iniciais poderiam ser remidas sob antibiose, dando assim origem à ideia do antigénio (Ag)-triggered, tumor sensível aos antibióticos [3]. Com a associação documentada com a gastrite Helicobacter pylori (Hp) em mais de 90% dos doentes com MALTL, a ligação causal entre a infecção Hp anterior e o desenvolvimento de tumores subsequentes foi rápida
estabelecido [4].
Helicobacter pylori
Também passaram 30 anos desde a primeira descrição de Hp (Fig. 1) como “bacilos curvos não identificados no estômago de pacientes com gastrite e ulceração péptica” por Barry Marshall e John Robin Warren [5]. Os dois receberam o Prémio Nobel da Medicina em 2005 por esta descoberta. Especificamente, a infecção por Hp causa gastrite crónica e leva à aquisição de tecido linfóide associado à mucosa, do qual a selecção clonal pode resultar em MALTL.
A estimulação aguda indirecta e directa dos linfócitos B por Hp é mediada por células Ag-presentes e linfócitos T intratumorais específicos de Hp. A resposta imunitária, isto é, a produção de anticorpos anti-Hp e de Ig idiotípica, não pode eliminar eficazmente o Ag. Contudo, o Hp pode ser erradicado sob uma antibiose adequada e uma remissão completa do linfoma pode ser alcançada em quase 80% dos doentes na fase inicial do MALTL [6].
Uma melhor compreensão da revolucionária mudança de paradigma terapêutico para tratar com sucesso um tumor com antibióticos vem do continuum biológico de infiltrações linfoproliferativas no estômago que começam com a gastrite Hp e terminam com linfoma de células B transformado altamente maligno.
Hp-positivo/Hp-negativo
Na ausência de um padrão de ouro, os testes combinados de Hp são realizados em doentes sintomáticos, sendo a detecção frequentemente falso-negativa no âmbito da terapia de bloqueio de H2 a longo prazo. Clinicamente, os diferentes tipos de Hp diferem em termos de virulência, sendo as estirpes de Cag-A+ associadas a uma morbilidade significativamente mais elevada do paciente.
Cerca de 10% dos doentes com MALTL são Hp-negativos; é provável que tenham um prognóstico pior em termos de sobrevivência global. Compreensivelmente, a terapia de erradicação por si só raramente é bem sucedida na sua cura, pelo que é necessária uma terapia antitumoral. Helicobacter heilmannii desempenha apenas um papel em cerca de um por mil de todas as infecções de Hp em humanos.
Vacinação Hp
Com uma incidência média de infecção pelo Hp de 30% e o risco associado de desenvolver gastrite B, úlcera gástrica, MALTL ou mesmo carcinoma gástrico, a urgência da profilaxia é evidente por si mesma. Até à data, no entanto, as vacinas de Hp só têm sido utilizadas em ratos no laboratório. No entanto, é possível conseguir uma redução significativa da colonização bacteriana na experiência, o que também prova que as vacinas desencadeiam uma resposta imunitária no hospedeiro e que, portanto, tem potencial de erradicação. Contudo, a resposta imunitária natural permanece ligada às células T reguladoras, o que, por sua vez, limita a eliminação do Hp. Mais pode ser esperado de futuros conceitos de vacinação que poderiam contornar ou anular a regulamentação imunológica de hoste [7].
Morfologia
Na abordagem de rotina do patologista, o diagnóstico de MALTL insere-se em grande parte no domínio da morfologia. Assim, a biopsia gástrica mostra um linfoproliferado difuso na mucosa e submucosa com focos bastante circunscritos de infiltração no epitélio superficial e corpo glandular, as chamadas lesões linfoepiteliais (Fig. 2).
Os folículos linfáticos reactivos residuais são encontrados intratumoralmente, os quais são primeiro deixados de fora pelo tumor, mas são depois colonizados por ele. Citomorfologicamente, as células tumorais são pequenas a médias e variáveis em forma de centrocitóide, linfocitóide ou monocitóide. Além disso, MALTL mostra uma diferenciação de plasmócitos tipicamente dirigida contra o epitélio de superfície. Tal como com outros linfomas de baixa malignidade, a transformação em linfoma blástico também é possível no MALTL.
Perfil imune
De acordo com a classificação válida da OMS 2008, a MALTL não tem um perfil imunológico específico e, portanto, não pode ser definida em termos de imunofenótipo. Pelo contrário, permanece simplesmente como a última opção em termos de diagnóstico diferencial em comparação com outros linfomas de baixa malignidade de células B, quasi per exclusionem. A positividade é obrigatória para CD20 e, como expressão da diferenciação dos plasmócitos, geralmente ainda mais pronunciada para CD79a, enquanto a detectabilidade de Ig monotípica depende fortemente da qualidade da biópsia. Tipicamente, há positividade para CD21, CD35, CD43, Bcl-10, IRTA-1 e T-bet, mas todos estes podem ser expressos como marcadores não específicos em outros subtipos de linfoma. Em última análise, o factor mais útil para o diagnóstico é provavelmente a falta de detecção da CD10 ou da ciclina D-1 e SOX-11 em diferenciação do linfoma folicular e do linfoma de células do manto.
Marcadores moleculares
Na interpretação das infiltrações linfoproliferativas equívocas de células B no estômago, a análise de clonalidade em PCR tem um diagnóstico diferencial importância, mas em última análise a detecção da clonalidade é pragmaticamente irrelevante para as consequências terapêuticas imediatas, uma vez que a erradicação do Hp antibiótico é realizada tanto na gastrite policlonal Hp como na MALTL monoclonal na fase inicial dependente de Ag-. Como inserção, deve notar-se que a “gastrite clonal” é diagnosticada muito mais frequentemente pelos gastroenteropatologistas do que seria correctamente reconhecida pelos hematopatologistas [8].
Do mesmo modo, a detecção de uma quebra do gene MALT-1 não desempenha qualquer papel no diagnóstico de rotina do MALTL, embora discuta mais tarde o significado mais preciso da translocação t(11;18)(q21;q21) no MALTL gástrico.
Biologia molecular específica de MALTL
Diagnosticamente, a translocação recíproca recorrente t(11;18)(q21;q21) que conduz ao híbrido de fusão quimérica BIRC3(API2)-MALT1 é a aberração estrutural mais específica no MALTL gástrico [9], que pode ser detectada em 30-50% dos doentes por análise FISH (Fig. 3).
Patofisiologicamente, as translocações t(11;18)/BIRC3(API2)-MALT1 sinergicamente com as translocações t(1;14)/BCL10-IGH e t(14;18)/IGH-MALT1 e a mutação TNFAIP3 levam à inibição da apoptose síncrona e à activação da NF-κB através da interacção oncogénica de MALT1 e BCL10.
Prognosticamente, t(11;18) caracteriza tipicamente os casos com estabilidade cariotípica elevada como a única aberração genética e é protector contra uma potencial transformação blástica. A translocação t(11;18) é mais frequentemente detectada em MALTL com estágio inicialmente avançado e curso mais agressivo, progressão tumoral e disseminação para outros órgãos, e é mais frequentemente associada com estirpes de Cag-A+ Hp.
Predictivamente, no MALTL t(11;18)-positivo, o desenvolvimento de tumores não é desencadeado pelo Hp e, consequentemente, 78% destes pacientes são também refractários de terapias apenas sob erradicação do Hp. No entanto, a alegada falha terapêutica mais frequente deve-se ao facto de o intervalo de controlo ser demasiado curto e, portanto, à impaciência do paciente ou do oncologista. É também importante diferenciar claramente entre colonização persistente de Hp da mucosa gástrica, evidência histológica de infiltrados linfóides residuais na biópsia gástrica repetida ou simplesmente um clone de células B persistente na PCR.
Terapeuticamente, os inibidores de MALT1 foram recentemente testados directamente para actividade antitumoral in vitro [10].
MALTL biologia molecular não específica
Em contraste, as translocações t(3;14)/FOX-P1-IGH, t(3;14)/BCL6-IGH e t(8;14)/C-MYC-IGH são encontradas exclusivamente em MALTL transformado blasticamente como aberrações genéticas estruturais não específicas. Anomalias numéricas frequentes, tais como a trissomia 3, que está associada em 80% às trissomias 11, 12 ou 18, a instabilidade/balanço alélico dos microssatélites, a inactividade TP53 ou uma eliminação p16, continuam por mencionar para que a informação seja completa.
Levar mensagens para casa
- O linfoma altamente maligno de células B do estômago pode ser considerado uma transformação blástica se for detectado um rearranjo isoclonal da Ig e a assinatura da expressão genética for idêntica à do MALTL, mesmo que os mecanismos moleculares para tal ainda não tenham sido completamente esclarecidos.
- Helicobacter heilmannii (Hh, Gastrospirillium hominis) desempenha um papel em apenas cerca de uma por mil de todas as infecções por Helicobacter em humanos. Casos raros com linfoma MALT associado a H-Associated MALT podem ser levados à remissão total com terapia de erradicação antibiótica, análoga à Hp.
- “Tumor é uma diesease genética”: o t(11;18)(q21;q21)/BIRC3(API2)-MALT1 translocação é o mais importante biomarcador molecular do linfoma MALT gástrico e tem significado diagnóstico, conceptual, fisiopatológico, prognóstico, preditivo e terapêutico.
PD Dr. Med. Sergio B. Cogliatti
Literatura:
- Isaacson PG, Wright DH: Linfoma maligno extranodal resultante do tecido linfóide associado à mucosa. Cancro 1984; 53: 2515-2524.
- Frand U, et al: Linfoma maligno em Israel – um estudo epidemiológico sobre 399 casos. Harefua 1963; 65: 83-86.
- Galian A, et al: Estudo patológico da doença da cadeia alfa com especial ênfase na evolução. Cancro 1977; 39: 2081-2101.
- Doglioni C, et al: Alta incidência de linfoma gástrico primário no nordeste da Itália. Lancet 1992; 339: 834-835.
- Marshall BJ, Warren JR: Bacilos curvos não identificados no estômago de pacientes com gastrite e ulceração péptica. Lancet 1984; 323: 1311-1315.
- Wotherspoon AC, et al: Regressão do linfoma gástrico primário de baixo grau de células B do tipo de tecido linfóide associado à mucosa após a erradicação do Helicobater pylori. Lancet 1993; 342: 575-577.
- Czinn SJ, Blanchard T: Vacinação contra a infecção por Helicobater pylori. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011; 8: 133-140.
- Hummel M, et al: Os critérios da Wotherspoon combinados com a análise da clonalidade das células B pela tecnologia avançada de reacção em cadeia da polimerase discriminam o linfoma encoberto da zona marginal gástrica da gastrite crónica. Trip 2006; 55: 782-787.
- Mathijs B, Marynen P: t(11 ;18)(q21 ;q21) BIRC3/MALT1. Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol 2002; 6: 34-36.
- Burgess DJ: Assalto ao MALT1. Nature Reviews Cancer 2013; 13: 80-81.
InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2015; 3(1): 22-26
