A introdução de terapias de combinação sem interferão com “antivirais de acção directa” (DAA) foi um avanço. Medicamente, a terapia com os medicamentos de hoje pode ser recomendada a todos os pacientes com infecção activa pelo HCV. Desde 1.10.2017, várias terapias têm sido sujeitas a seguro obrigatório, independentemente da fase de fibrose.
A hepatite C crónica é uma das causas mais comuns de cirrose e cancro do fígado em todo o mundo. Segundo estimativas do Gabinete Federal de Saúde Pública, 0,7% da população da Suíça está infectada com o vírus da hepatite C (HCV). A infecção ocorre parenteralmente, geralmente no contexto do uso de drogas intravenosas. Nos anos anteriores a 1980, o HCV era também frequentemente transmitido através de transfusões de produtos sanguíneos.
A infecção aguda é geralmente oligo-a assintomática, e a hepatite crónica C (CHC) desenvolve-se em 60-80% dos doentes [1]. O curso clínico da hepatite C crónica é variável. Muitos pacientes permanecem assintomáticos, outros sofrem de fadiga, fraca concentração ou dores articulares. Na maioria dos pacientes, algumas fibroses do fígado ocorrem ao longo de anos e décadas. A prevalência da cirrose hepática induzida pelo HCV é de 10-20% após 20 anos de inflamação crónica [2]. Os doentes com cirrose hepática têm um risco significativamente aumentado de insuficiência hepática e carcinoma hepatocelular [3]. Nas últimas décadas, o CHC tem sido uma das causas mais comuns de transplante de fígado na Europa e na América do Norte. Contudo, a infecção pelo HCV pode também causar doenças extra-hepáticas, tais como vasculite, glomerulonefrite e linfoma de células B não-Hodgkin. Além disso, o CHC está associado à resistência à insulina, diabetes mellitus e aterosclerose, e a um risco acrescido de eventos cardiovasculares [4].
História da terapia do HCV
Mesmo antes da descoberta efectiva do vírus da hepatite C em 1989, os pacientes com a chamada hepatite não-A não-B eram tratados com interferão alfa recombinante (IFNα). IFNα liga-se a receptores específicos na superfície celular de hepatócitos e estimula a expressão de várias centenas de genes com efeitos antivirais. Contudo, o sucesso destas monoterapias IFNα foi modesto, com apenas 15-20% dos doentes a serem curados (Fig. 1). A combinação de IFNα com ribavirina aumentou as possibilidades de cura em 15-20%, e a introdução de IFNα peguilado em 2001 em mais 10%. Durante os dez anos seguintes, o tratamento combinado com peguilados IFNα e ribavirina foi o “padrão de cuidados” (SOC) a nível mundial. Os doentes com hepatite crónica causada pelo genótipo HCV 2 ou 3 foram curados em 75% dos casos com seis meses de terapia. Em doentes com infecção pelo genótipo 1 do HCV, a taxa de cura foi de apenas 45% apesar de uma duração terapêutica prolongada de doze meses (Fig. 1).
Um passo decisivo foi então a introdução dos primeiros antivirais de acção directa (DAA) em 2011. Os dois inibidores de protease do HCV telaprevir e boceprevir ainda eram administrados em combinação com peguilado IFNα e ribavirina. Todas as terapias baseadas em (peguilado) IFNα tinham efeitos secundários pronunciados tais como fadiga, mialgias, febre, queda de cabelo e depressão. O avanço no tratamento do CHC veio finalmente com a introdução de terapias combinadas sem interferão com dois ou mais DAAs. As taxas de cura das terapias actuais são superiores a 95%, e todas elas são muito bem toleradas.
Opções de tratamento actuais para a hepatite crónica C
As actuais terapias livres de IFNα baseiam-se em drogas que inibem a função de três proteínas virais necessárias à replicação viral: a protease do HCV (NS3), a polimerase do HCV (NS5B) e uma proteína com uma função ainda não totalmente definida, a chamada proteína NS5A. (Fig. 2). A designação das substâncias activas segue uma convenção que atribui as substâncias activas a estas três proteínas virais: Os inibidores de protease terminam em -previr, os inibidores de polimerase em -buvir, e os inibidores de NS5A em -asvir. (Fig.2).
Nenhuma das substâncias hoje disponíveis deve ser administrada como monoterapia, ou porque não são suficientemente eficazes como substâncias isoladas, ou porque a resistência se desenvolve demasiado depressa. O quadro 1 mostra uma selecção dos medicamentos actualmente (e provavelmente num futuro próximo) aprovados na Suíça e sujeitos ao seguro de saúde obrigatório.
A escolha de uma determinada preparação, a duração do tratamento e a decisão se uma preparação deve ser combinada com ribavirina deve ser determinada individualmente para cada paciente. O genótipo do HCV, se um paciente teve um tratamento prévio sem êxito (e qual), se a cirrose está presente (e, em caso afirmativo, se é compensada ou descompensada), as comorbilidades e o custo da terapia são tidos em conta. Os preços dos medicamentos têm caído constantemente nos últimos anos e vale a pena comparar os preços actuais dos medicamentos em cada caso. Como as terapias do HCV continuam a mudar rapidamente, é aconselhável determinar a terapia individual para cada paciente com base em recomendações actualizadas (por exemplo, no website da Associação Suíça para o Estudo do Fígado, SASL, www.sasl.ch) ou através de aplicações para smartphones (por exemplo, a aplicação SASL HCV advisor, https://hcvadvisor.com).
As terapias actuais são todas muito bem toleradas. Antes de iniciar a terapia, devem ser esclarecidas possíveis interacções medicamentosas com os medicamentos existentes a longo prazo. Também aqui são úteis ajudas electrónicas apropriadas que acedem a bases de dados continuamente actualizadas através da Internet (por exemplo, Epocrates, www.hep-drug-interactions.org).
Como e a quem testar o HCV, e a quem tratar?
O “rastreio” do HCV baseia-se na determinação de anticorpos contra o HCV (anti-HCV) com um imunoensaio. Os resultados positivos (reactivos) devem ser verificados pela detecção do RNA do HCV para confirmar o diagnóstico de infecção pelo HCV.
Quem deve agora ser testado para anticorpos contra o HCV? Basicamente, todos os doentes com sinais clínicos ou laboratoriais de doença hepática são seguros. Isto também se aplica se houver uma elevada suspeita de outra causa, como a doença do fígado alcoólico. Depois também devem ser testadas pessoas que pertençam a um grupo com risco acrescido de infecção pelo HCV (visão geral 1) [5].
Existem também argumentos perfeitamente válidos para o rastreio de todas as pessoas nascidas em 1955-1974, independentemente dos riscos identificados. Estima-se que mais de 60% das infecções pelo HCV na Suíça ocorrem nestes coortes. Nos EUA são estabelecidas essas coortes de nascimento, na Suíça essa recomendação está ainda em discussão. Quanto à indicação de tratamento, tornou-se internacionalmente aceite que todos os pacientes com CHC devem ser tratados independentemente do grau de fibrose hepática. Certamente, quanto mais avançada for a fibrose hepática, mais urgente será o tratamento. Se é necessário tratar pacientes que não têm fibrose hepática relevante, mesmo após décadas de CHC, permanece controverso. Em alguns destes doentes, a terapia melhora as chamadas manifestações extra-hepáticas de infecção pelo HCV. É também possível que a erradicação do HCV possa reduzir preventivamente o risco de doenças extra-hepáticas, tais como o desenvolvimento de doenças coronárias. Finalmente, existem argumentos preventivos relativamente à epidemia de HCV, especialmente para grupos de doentes que estão em risco relevante de infectar outros com HCV.
Por todas as razões mencionadas e outras [6], de um ponto de vista médico, pode ser recomendada a terapia de todos os pacientes com infecção activa pelo HCV com os medicamentos actuais, especialmente porque são muito bem tolerados e, pelo menos de acordo com o estado actual dos conhecimentos, muito seguros. Se tal estratégia faz sentido económico aos preços actuais dos medicamentos permanece controversa e é provavelmente, em última análise, uma questão de julgamento.
Antes, durante e depois da terapia
Antes da terapia, para além do registo geral das comorbilidades, deve ser realizada uma avaliação da infecção pelo HCV. Isto inclui a determinação do hemograma, valores hepáticos, incluindo bilirrubina, bem como albumina e INR. Deve ser determinado o genótipo de HCV e a carga viral de HCV. É de grande importância esclarecer se a cirrose está presente. A presença de cirrose pode ter um impacto na escolha de medicamentos e na duração da terapia. Acima de tudo, porém, o risco de carcinoma hepatocelular é significativamente aumentado em doentes com cirrose hepática. Estes pacientes devem ser rastreados com ultra-sons hepáticos semestrais, como precaução. De acordo com os conhecimentos actuais, o risco de carcinoma hepatocelular em cirróticos permanece significativamente aumentado mesmo após a terapia bem sucedida da infecção pelo HCV. A terapia de pacientes com CHC sem esclarecimento prévio da presença de cirrose deve, portanto, ser claramente classificada como má prática médica.
A fase de fibrose hepática e a presença de cirrose pode ser determinada através de vários métodos. O padrão de ouro continua a ser a biopsia hepática. Uma vez que se trata de um exame invasivo, outros procedimentos são também amplamente utilizados. Na Suíça, a elastografia transitória utilizando Fibroscan® tornou-se particularmente popular. Este exame é oferecido em muitos centros de hepatologia e práticas especializadas, é indolor para o paciente e sem risco de complicações, e tem sensibilidade e especificidade razoáveis para a detecção e exclusão de cirrose hepática.
Luz ao fundo do túnel
Após quase três décadas de opções de tratamento severamente limitadas, durante as quais o CHC foi uma das causas mais comuns de cirrose hepática na Europa e nos EUA, as perspectivas para os doentes com CHC melhoraram muito nos últimos três a cinco anos. O desenvolvimento de medicamentos altamente potentes e especificamente antivirais deve ser classificado como uma história de sucesso única na investigação médica. O HCV é a única infecção viral crónica que pode ser curada virologicamente (erradicação do vírus) com terapia medicamentosa. Pouco depois do seu lançamento no mercado em 2015, as terapias DAA foram exorbitantemente caras: uma terapia de 6 meses de uma infecção do genótipo 3 com Sovaldi® e Daklinza®, por exemplo, custou mais de CHF 180.000. Os preços elevados provocaram receios no Gabinete Federal de Saúde Pública (FOPH) de um novo aumento dos custos dos cuidados de saúde. Em resposta, foi dada uma limitação às novas terapias. Inicialmente, apenas os pacientes com fibrose muito avançada podiam ser tratados (fases de fibrose 3 e 4 numa escala de 0 a 4; fase 0 = sem fibrose, fase 4 = cirrose). Quando foram lançados medicamentos adicionais, a limitação foi alargada à fase 2 de fibrose. A limitação destas terapias altamente eficazes a pacientes com estados avançados de fibrose causou desilusão e indignação entre os pacientes com estados mais profundos de fibrose. Todo o processo de comprovação de uma fase mais elevada de fibrose e os procedimentos de aprovação de custos consumiram recursos financeiros e humanos consideráveis.
Felizmente, as últimas negociações entre a FOPH e as empresas farmacêuticas envolvidas levaram agora a uma redução significativa no preço dos medicamentos, o que aparentemente permitiu à FOPH levantar a limitação relativa à fase de fibrose. Desde 1.10.2017, várias terapias têm sido obrigatórias para todos os pacientes com CHC, independentemente da fase de fibrose do fígado.
Outro raio de esperança é a crescente simplificação da terapia. Num futuro previsível, estarão disponíveis pelo menos duas preparações que podem ser utilizadas em todos os genótipos, em pacientes com ou sem cirrose, e em pacientes com ou sem pré-tratamento (isto com certas restrições) (Tab. 1). Na verdade, seria então tempo de remover a última limitação: a restrição da prescrição a especialistas em gastroenterologia ou infectologia (bem como por médicos seleccionados com experiência em medicina da dependência e no tratamento de CHC). A maioria dos tratamentos contra a hepatite C já poderia ser realizada por prestadores de cuidados primários sem quaisquer problemas. Os doentes não tratados sem cirrose e sem comorbilidades relevantes não necessitam de cuidados especializados para a terapia do HCV. Espera-se que a restrição de prescrição a alguns especialistas seja também levantada em breve pela FOPH.
Mensagens Take-Home
- A introdução de terapias de combinação sem interferão com dois ou mais “antivirais de acção directa” (DAA) foi um avanço. As taxas de cura são superiores a 95%, com muito boa tolerabilidade. O HCV é a única infecção viral crónica que pode ser curada virologicamente com terapia medicamentosa.
- A escolha da preparação, a duração do tratamento e a decisão se uma preparação deve ser combinada com ribavirina deve ser determinada numa base individual. Num futuro previsível, estarão disponíveis pelo menos duas preparações que podem ser utilizadas em todos os genótipos, em doentes com/sem cirrose, com/sem pré-tratamento (isto com certas restrições).
- Medicamente, pode ser recomendada uma terapia de todos os pacientes com infecção activa pelo HCV com os fármacos actuais.
- Felizmente, desde 1.10.2017, várias terapias têm sido obrigatoriamente seguradas para todos os pacientes com hepatite C crónica, independentemente da fase de fibrose.
Literatura:
- Heim MH, Bochud PY, George J: Interacções viróticas da hepatite C: O papel da genética. J. Hepatol 2016; 65: S22-32.
- Thein HH, et al: Estimativa das taxas de progressão da fibrose específica do estádio na infecção crónica pelo vírus da hepatite C: uma meta-análise e uma meta-regressão. Hepatologia 2008; 48: 418-431.
- El-Serag HB: Epidemiologia da hepatite viral e do carcinoma hepatocelular. Gastroenterologia 2012; 142: 1264-1273.
- Negro F, et al: Morbilidade e mortalidade extra-hepáticas da hepatite crónica C. Gastroenterologia 2015; 149: 1345-1360.
- Fretz R, et al.: Hepatite B e C na Suíça – o prestador de cuidados de saúde iniciou os testes de infecção crónica por hepatite B e C. Swiss Med Wkly 2013; 143: w13793.
- Bruggmann P: Epidemiologia da hepatite C na Suíça e o papel dos cuidados primários. Prática 2016; 105: 885-889.
PRÁTICA DO GP 2017; 12(10): 28-32
