Manifestações extraintestinais da doença inflamatória intestinal (DII)

Este artigo de formação baseia-se na série de formação “IBDmatters”, módulo de eLearning 2, “Extraintestinal manifestations and comorbidities” [1,2]. O módulo 1 tratava da farmacoterapia de ponta, o artigo correspondente apareceu em HAUSARZT PRAXIS 1/2021 [1].

Os principais sintomas da doença inflamatória intestinal (IBD) são diarreia crónica (>4 semanas), dor abdominal, fezes com sangue e perda rápida de peso. O IBD é frequentemente intermitente, com fases activas alternando com fases inactivas, e noutros casos há um curso crónico-activo. A doença de Crohn (MC) e a colite ulcerativa (CU) são os principais subtipos da DII – são doenças sistémicas associadas a manifestações extraintestinais e comorbilidades para além das complicações intestinais. As manifestações fora do tracto gastrointestinal podem também ter um impacto maciço na qualidade de vida dos pacientes com DII. A cooperação multidisciplinar é essencial para um tratamento eficiente. O espectro de tratamento disponível hoje em dia varia desde medicamentos convencionais até aos mais modernos produtos biológicos e inibidores JAK. Por definição, o EIM é um processo inflamatório fora do tracto gastrointestinal. Ao contrário do EIM propriamente dito, as complicações extra-intestinais são consequências de processos inflamatórios. Exemplos são a osteoporose, cálculos renais, cálculos biliares, neuropatias periféricas. As comorbidades associadas à DII incluem psoríase, vitiligo, diabetes mellitus tipo 1 ou doença auto-imune da tiróide.

EIM: Processos inflamatórios fora do tracto gastrointestinal

A prevalência de manifestações extraintestinais (EIM) é relatada na literatura como sendo de 6% a 47% [3]. Os EIM clássicos incluem sintomas reumáticos, sintomas oculares, manifestações cutâneas e sintomas hepatobiliares. Em 25% dos doentes com DII, podem ocorrer manifestações extraintestinais antes do diagnóstico, mas na maioria dos doentes desenvolvem-se no decurso da doença subjacente (Fig. 1) [3,4]. A presença de uma manifestação extra-intestinal aumenta o risco de mais EIM [3]. As formas clássicas de manifestações extraintestinais são [5]:

Articulações e ossos: espondiloartrite, artrite
Olhos: uveíte , episclerite, esclerite
Pele: Eritema nodosum, Pyoderma gangraenosum
Fígado: colangite esclerosante primária (PSC), hepatite auto-imune, colangite biliar primária

EIM reumatológico: De acordo com dados do Estudo de Cohort do IBD suíço, a artrite é a manifestação extraintestinal mais comum. Na doença de Crohn (MC), a incidência foi de um terço dos participantes no estudo, e na colite ulcerosa (CU), cerca de um quinto [6]. O tipo 1 (“pauciarticular”) afecta principalmente grandes articulações, menos de 5. Os joelhos, tornozelo ou pulso são classicamente afectados, por vezes também os cotovelos ou a anca. É importante notar que estes sintomas ocorrem geralmente em paralelo com a actividade das doenças intestinais e são frequentemente auto-limitados com resolução dentro de 10 semanas. Outra característica da artrite tipo 1 é que outras EIM estão frequentemente presentes, tais como o eritema nodoso e a uveíte. Em contraste, os sintomas do tipo 2 são independentes da actividade da doença IBD e podem persistir durante meses ou mesmo anos. São principalmente afectadas pequenas articulações, 5 ou mais em número. Afecta principalmente pequenas articulações das mãos ou dedos (simétricas ou assimétricas). Na prática clínica, contudo, vê-se frequentemente pacientes com uma forma mista de artrite tipo 1 e tipo 2 como EIM reumatóide.

EIM ocular: As queixas oculares típicas são uveítes, esclerites ou episclerites. Os sintomas da uveíte podem incluir dor ocular, vermelhidão dos olhos, muletas, perda de visão ou uma combinação destas. A esclerose é uma inflamação severa e destrutiva da esclerose que também pode ameaçar a visão. A episclerite é uma inflamação do tecido entre a esclera e a conjuntiva, os sintomas incluem vermelhidão, inchaço e irritação do olho. A incidência de EIM ocular é relatada como sendo de 2-29%. Os sintomas podem manifestar-se unilateralmente ou bilateralmente.

EIM Hepatobiliar: As doenças auto-imunes do fígado (PSC, hepatite auto-imune, colangite biliar primária) em particular são subsumidas sob EIM hepatobiliar. Outras complicações do IBD podem incluir esteatose ou colelitíase [5]. Também devem ser considerados os valores anormais da função hepática associados à medicação IBD. A EIM hepatobiliar mais importante é a colangite esclerosante primária (PSC) [7,8]. Para CU, a prevalência média é de cerca de 5%, para MC cerca de 3-4%. Os homens são afectados com mais frequência do que as mulheres. 90% dos doentes de CPS sofrem de DII. O procedimento padrão de diagnóstico é a ressonância magnética (MRCP), por vezes também o ERCP. A medição de fosfatases alcalinas também pode ser informativa. Num estudo de coorte sueco, 85% dos pacientes CU com fosfatases alcalinas séricas elevadas foram considerados como tendo PSC [7]. Prurido e letargia são sintomas associados comuns, sendo cerca de 40-50% dos pacientes com CPS assintomáticos no momento do diagnóstico (idade média: 40-50 anos). O PSC é um factor de risco importante para o colangiocarcinoma e o cancro colorrectal. As restrições dominantes (CAVE!) podem ser uma indicação de colangiocarcinoma.

EIM cutâneo: Pyoderma gangraenosum e erythema nodosum são os EIM cutâneos mais comuns. O pioderma gangraenosum é uma necrose cutânea neutrofílica progressiva e crónica de etiologia desconhecida, ocorrendo frequentemente no contexto de doença sistémica. No início, existe geralmente uma pápula eritematosa inflamada, pústula ou nódulo. A lesão acaba por ulcerar e expande-se rapidamente para formar uma base necrótica inchada com vermelho escuro elevado a margens lívidas. As úlceras são na sua maioria estéreis, sem forma de superinfecções bacterianas. O subtipo ulcerativo é o mais comum. Nos pacientes da Swiss IBD Cohort, as extremidades foram as mais frequentemente envolvidas. Mas outras localizações, como o tronco ou o rosto, também podem ser afectadas. Uma forma especial de pioderma gangraenosum é a piostomatite vegetariana, que se manifesta por via inguinal-axilar e oral. A ocorrência é independente da actividade da doença IBD, a prevalência é relatada como sendo de 1-12%, tendendo a ser mais comum na UCI. O eritema nodoso é acompanhado por nódulos ou placas vermelhas dolorosas de pressão, nódulos moles ou placas, especialmente na região pré-tibial. As manifestações cutâneas podem ser precedidas de febre, mal-estar e dores articulares, e por vezes estes sintomas acompanhantes estão presentes ao mesmo tempo. O eritema nodoso ocorre em paralelo com a actividade do IBD [3].

Em que fase do IBD ocorre o EIM e quais são os factores de risco?

Existe um amplo espectro de genes envolvidos na DII, com mais de 50% dos loci de genes associados à DII associados a outras doenças auto-imunes [9]. Relativamente aos patomecanismos de manifestações extraintestinais (EIM), existem principalmente as duas hipóteses seguintes: 1) Extensão das respostas imunitárias do tracto intestinal, por exemplo, reacção cruzada desencadeada por antigénios microbianos, 2) Processos inflamatórios independentes devido a um estado pró-inflamatório. 25% da EIM ocorre em média 5 meses (intervalo: 0-25) meses antes do diagnóstico da DII, 75% depois [3,10] (Fig. 1) . A implicação clínica disto é que os pacientes com sintomas extraintestinais apropriados devem ser rastreados para a DII. Sabe-se também que a prevalência de EIM se correlaciona positivamente com a actividade da doença de IBD.

Um dos factores de risco mais importantes para a ocorrência de EIM é a presença de IBD activa. No estudo Swiss Cohort Study, a incidência de artrite entre os pacientes com DII activa foi de 45% naqueles com DII activa contra 31% naqueles com doença inactiva (p=0,016). As diferenças em relação à uveíte (12% vs. 5%, p=0,024) também provaram ser significativas [6]. O quadro 1 mostra que EIM tendem a ocorrer em paralelo com o IBD activo ou melhor, independentemente dele [3]. Além de o IBD activo ser o maior factor de risco (OR 1,95, 95% CI: 1,17-3,23, p=0,01) para o EIM, uma história familiar positiva de IBD (OR 1,77, 95% CI: 1,07-2,92, p=0,025) também aumenta a probabilidade de manifestações extraintestinais. Houve também uma tendência para EIM e MC envolvendo o tracto gastrointestinal superior (área perianal). Não foi encontrada qualquer associação entre fumar e EIM [6].

Estratégia de tratamento multidisciplinar para uma gestão bem sucedida da doença

A DII é uma doença recaída e destrutiva que, dependendo da sua extensão e gravidade, leva a danos irreversíveis na mucosa intestinal ao longo do tempo. Assim, os objectivos mais importantes do tratamento da DII são a remissão clínica, a liberdade de esteróides, a melhoria da qualidade de vida, a cura da mucosa e a prevenção de manifestações extraintestinais, bem como complicações a longo prazo. Neste sentido, o tratamento visa curar o mais completamente possível as alterações inflamatórias do tracto gastrointestinal. Para o tratamento de doentes com DII com sintomas extraintestinais, é indispensável a cooperação multidisciplinar entre diferentes disciplinas. Para a selecção do método de tratamento adequado, uma regra básica é: apesar de existirem muitas opções terapêuticas possíveis, a actividade da doença intestinal deve ser tratada em primeiro lugar. As diferentes opções de tratamento são apresentadas no Quadro 2 [11]. De acordo com os dados actuais, existem diferentes provas de eficácia para diferentes EIM e recomendações para diferentes terapias sistémicas modernas baseadas nestas provas (Tab. 3) . Uma análise de amostras de tecido mostrou que no EIM cutâneo (eritema nodoso, pioderma gangraenosum) o TNF desempenha um papel, de modo que o anti-TNF é uma boa opção de tratamento nestes casos [12].

Os sintomas reumatológicos devem ser sempre questionados no momento do diagnóstico e durante o curso da doença inflamatória intestinal. Se estes estiverem presentes, é primeiro necessário esclarecer se são ou não queixas que ocorrem em paralelo com a actividade das doenças intestinais. Se assim for, o IBD subjacente deve ser tratado de forma a que o EIM seja influenciado o mais positivamente possível [11] (Fig. 2) . Anti-TNF, alternativamente tofactinibe em CU e ustekinumab ou vedolizumab quando a artrite se manifesta como EIM pode ser usado para este fim. Os AINE só devem ser utilizados por um curto período de tempo. Se o EIM reumatológico não ocorrer em paralelo com a actividade da doença intestinal, o anti-TNF pode ser usado em adição aos agentes convencionais (sulfassalazina ou, em alternativa, MTX na artrite) ou NSARs de curto prazo, e em CU, tofacitinib, se necessário. Ustekinumab pode ser considerado como um EIM para artrite. A colaboração interdisciplinar com um reumatologista é altamente recomendada para pacientes com IBD com envolvimento conjunto.

No caso de sintomas cutâneos como EIM, é aconselhável a cooperação com um dermatologista. No entanto, em erytherma nodosum, o tratamento do IBD subjacente também pode levar a uma melhoria dos sintomas cutâneos. Para este fim, o uso de anti-TNF é adequado, ou se não for eficaz, é possível mudar para tofacitinib (apenas CU) [11] (Fig. 3) . Se necessário, vedolizumab e ustekinumab devem ser considerados. Além disso, os sintomas cutâneos devem ser tratados com esteróides tópicos. No pioderma gangraenosum, o uso precoce de anti-TNF (infliximab) pode ser considerado. A mudança para tofacitinibe só é aconselhável na presença de inflamação intestinal ou contra-indicações ao anti-TNF e/ou se a CU desenvolver uma perda de eficácia durante o tratamento com anti-TNF. Aconselha-se cautela quanto à utilização de vedolizumab e ustekinumab em doentes com IBD com pioderma gangraenosum, uma vez que os dados disponíveis são insuficientes.

A uveíte é a manifestação ocular mais comum. Num curso suave de uveíte, podem ser utilizados esteróides tópicos, e o tratamento da DII subjacente também pode levar ao alívio da inflamação ocular. Para este fim, são indicados os produtos biológicos não anti-TNF ou “pequenas moléculas” [11] (Fig. 4) . Se o curso for severo, são necessários esteróides sistémicos, agentes imunossupressores ou anti-TNF. O encaminhamento para um oftalmologista é recomendado para manifestações oculares.

Os procedimentos padrão devem ser utilizados para pacientes com colangite esclerosante primária (PSC), os quais estão resumidos na caixa [13]. Seguir as recomendações de rastreio e acompanhamento adequadas é extremamente importante, uma vez que o PSC aumenta grandemente o risco de cancro colorrectal.

O rastreio regular da anemia também é recomendado em doentes com DII, uma vez que a anemia é uma comorbidade comum [14,15]. Os diagnósticos laboratoriais devem incluir contagem de eritrócitos (incluindo MCV), nível de ferritina, saturação de transferrina e CRP. Para os pacientes que estão actualmente em remissão ou têm apenas IBD ligeira, estes parâmetros devem ser verificados a cada 6-12 meses, e para aqueles com IBD activa, a cada 3 meses. Os níveis de hemoglobina (Hb) inferiores a 12 g/dl (mulheres) ou inferiores a 13 g/dl (homens) são anemia, que deve ser tratada por suplementação com ferro por via intravenosa [2]. O alvo é um valor de ferritina >30 ng/ml. De acordo com a directriz ECCO, a terapia de substituição do ferro deve ser realizada em IBD activa a um nível de ferri-lina <100 ng/ml.

Mensagens Take-Home

Muitos pacientes com doença inflamatória intestinal (DII) sofrem de sintomas associados à doença fora do tracto gastrointestinal.
As manifestações extraintestinais clássicas (EIM) que podem ocorrer em associação com o IBD incluem queixas reumatológicas, oculares, cutâneas e hepatobiliares. Esta última inclui a colangite esclerosante primária (PSC), que é um factor de risco significativo para o colangiocarcinoma e o cancro do cólon. As EIM mais comuns são as queixas reumatológicas (artrite periférica, espondiloartrose).
Devido às diversas morbidades que podem ocorrer em diferentes sistemas de órgãos, a colite ulcerativa e a doença de Crohn requerem frequentemente uma abordagem interdisciplinar, diagnóstica e terapêutica. As opções de tratamento vão desde as opções terapêuticas convencionais até à terapêutica moderna do sistema, tais como a biologia e os inibidores JAK.
A anemia é uma das comorbilidades mais comuns nos doentes com DII. Por conseguinte, isto também deve ser esclarecido durante os exames de seguimento e, se necessário, tratado com terapia de substituição de ferro.

Literatura:

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Vavricka S, Greuter T: Manifestações extraintestinais e comorbilidades. eLearning IBDmatters, Módulo 2, Prof. Dr. med. Stephan Vavricka, PD Dr. med. Thomas Greuter, Apresentação de slides, Simpósio 2021
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