Medicina complementar para os efeitos secundários do tratamento anti-hormonal

Foram publicados numerosos estudos sobre novas opções de tratamento de medicina complementar para os efeitos secundários das terapias anti-hormonais. Alguns dos pacientes afectados podem beneficiar de opções de tratamento de medicina complementar. Estas medidas podem ajudar a explorar de forma óptima o potencial dos tratamentos oncológicos anti-hormonais.

Em 2002, a Organização Mundial de Saúde (OMS) apelou a um maior reconhecimento da medicina complementar e das terapias naturais e desenvolveu um programa para este fim. O então director da OMS, Jonathan Quick, apresentou o seguinte plano à OMS: Deve ser compilada uma recolha de provas sobre a eficácia, qualidade e segurança da naturopatia e da medicina complementar. O objectivo era complementar a medicina convencional com a medicina complementar. As alternativas comprovadas aos tratamentos convencionais devem ser reconhecidas e promovidas pelo sistema nacional de saúde de cada país.

Este programa da OMS e outros desenvolvimentos contribuíram para uma investigação mais intensiva sobre remédios naturais e medicina complementar, tanto na investigação básica como na investigação pré-clínica e clínica. Como resultado desta investigação, o número de publicações científicas neste campo aumentou significativamente. Para além da quantidade, a qualidade dos estudos realizados, que foram cada vez mais realizados de acordo com os critérios da medicina baseada em provas, também aumentou, reconhecível, entre outras coisas, pela crescente colocação de publicações em revistas revistas revisadas por pares com elevados factores de impacto. Assim, surgiu um corpo crescente de conhecimentos sérios no campo da medicina complementar e dos tratamentos naturopáticos.

Medicina tradicional e complementar

Durante muito tempo, a chamada medicina baseada em provas (MBE) foi contrastada com a medicina complementar e alternativa (CAM). Percebeu-se então que a medicina complementar também pode ser baseada em provas e, portanto, a base para a polarização entre EBM e CAM já não existe. Além disso, foi reconhecido que a medicina complementar e a medicina alternativa são duas coisas diferentes e não devem ser resumidas num único termo colectivo (CAM).

Como consequência, a OMS abandonou o termo colectivo CAM em 2014 e introduziu em seu lugar a seguinte nomenclatura T&CM = Medicina Tradicional e Complementar. Para desenvolver ainda mais este tópico, a OMS publicou um programa correspondente intitulado: Estratégia de Medicina Tradicional 2014-2023 da OMS [1].

Mudança nos conceitos de terapia oncológica

Em paralelo com a iniciativa da OMS, o conteúdo dos conceitos de terapia oncológica na medicina ortodoxa mudou significativamente. Isto aplica-se em particular à terapia anti-hormonal em pacientes com tumores dependentes de hormonas, e aqui em particular a pacientes com carcinoma da mama com evidência de receptores de estrogénio e/ou progesterona no tecido tumoral.

O estabelecimento crescente de terapia endócrina com inibidores de aromatase e o uso crescente de análogos de GnRH são uma expressão de conceitos de tratamento alterados. A estratégia de terapia anti-hormonal adjuvante alargada (TEAT) por mais dois anos após cinco anos de terapia anti-hormonal, bem como o conceito de alargar o tratamento com tamoxifen de cinco para dez anos, também prova que a terapia anti-hormonal ganhou importância.

Do mesmo modo, o “conceito de interruptor” no sentido de tratar inibidores de tamoxifeno e aromatase em diferentes sequências é uma expressão da maior diferenciação das terapias anti-hormonais.

Terapias anti-hormonais para o cancro da mama

O carcinoma da mama é um dos carcinomas mais comuns nas mulheres a nível mundial e um dos maiores contribuintes para as causas de morte relacionadas com a oncologia [2].

Até 75% das pacientes com cancro da mama têm um tumor que é positivo para os receptores de genes e/ou receptores de progesterona. Esta é a base para a terapia anti-hormonal destas mulheres. Dependendo da idade, do estado da menopausa e dos resultados oncológicos individuais do paciente, são utilizadas diferentes substâncias endócrinas activas em caso de positividade dos receptores.

O mais conhecido é o tamoxifen, com o qual existe a mais longa experiência até à data, tanto em doentes pré como pós-menopausa. Há mais de dez anos que os inibidores da aromatase anastrozol, exemestano e letrozol estão em uso, aprovados para doentes pós-menopausa com carcinoma da mama. Além disso, os análogos de GnRH para ablação ovariana são utilizados para a terapia anti-hormonal, dependendo da situação clínica. A maioria dos doentes com carcinoma da mama são pós-menopausa no momento do diagnóstico ou estão a entrar na menopausa devido à terapia oncológica sistémica.

Os inibidores da aromatase têm sido estudados em ensaios clínicos prospectivos aleatórios e comparados com o tamoxifen. Isto mostrou benefícios em termos de resultados oncológicos do tratamento, especialmente em doentes de alto risco, quando foi utilizado um inibidor de aromatase em vez de tamoxifen [3–6]. Também com base nestes estudos, os inibidores da aromatase tornaram-se um padrão de terapia anti-hormonal para doentes com cancro da mama pós-menopausa e substituíram quase completamente o tamoxifeno nesta situação. Com o uso crescente de inibidores de aromatase em vez de tamoxifen, houve uma mudança nos efeitos adversos (EAD) da terapia anti-hormonal para os EAD normalmente mais intensos dos inibidores de aromatase do ponto de vista médico. Isto tornou-se cada vez mais claro nos últimos anos nas horas de consulta.

Os efeitos secundários dos inibidores da aromatase podem incluir queixas músculo-esqueléticas e urogenitais. Isto pode limitar severamente a qualidade de vida do paciente, o que pode levar à descontinuação da terapia. O foco principal  é normalmente a artralgia.

Inibidores de aromatase e queixas articulares

Os inibidores da aromatase levam à síndrome da artralgia associada aos inibidores da aromatase (AIA) em alguns dos doentes tratados. Os critérios para esta síndrome estão resumidos no Quadro 1.

Morales et al. [7] descreveram num estudo as alterações intra-articulares e tendossinoviais a curto prazo na síndrome da artralgia induzida por inibidores da aromatase. No diagnóstico por ressonância magnética, encontraram inflamação tendo e artrosinovite com espessamento sinovial e efusões articulares como correlacionado com as queixas.

Lombard et al. [8] avaliou a AIA como um problema significativo com opções de tratamento limitadas. Encontraram sintomas músculo-esqueléticos em 302 dos 370 pacientes inquiridos que estavam a tomar um inibidor de aromatase, o que corresponde a uma taxa de 82%. 27% das mulheres com sintomas músculo-esqueléticos tinham interrompido a terapia, 68% delas por causa das queixas. 81% das pessoas afectadas tentaram pelo menos uma das seguintes opções de tratamento: 1) medicamentos prescritos por um médico, 2) preparações de venda livre ou 3) Medidas não-medicinais. As opções mais bem sucedidas nas três categorias mencionadas foram: anúncio 1) substâncias anti-inflamatórias, ad 2) Paracetamol e anúncio 3) Yoga. Um terço dos doentes sintomáticos referiu que a utilização de pelo menos uma destas medidas os impediu de parar o inibidor da aromatase.

Uma vez que a terapia com inibidores da aromatase está planeada há vários anos, para a maioria dos doentes com AIA, a medicação concomitante a longo prazo com analgésicos e/ou anti-inflamatórios não é uma solução. Nas secções seguintes, analisaremos quais as opções de tratamento de medicina complementar que existem em princípio e quais destas opções têm estudos com provas para provar a sua eficácia para os doentes com AIA. O objectivo  destas opções de terapia médica complementar é, por um lado, que o paciente possa realizar ou continuar a terapia inibidora da aromatase como planeado (cumprimento) e, por outro lado, que seja alcançada a melhor qualidade de vida possível.

Deficiência de vitamina D

A hipovitaminose D é um preditor para o desenvolvimento de sintomas músculo-esqueléticos em doentes que tomam inibidores de aromatase. Esta é a afirmação central de um estudo publicado em 2014 [9]. Dos 52 pacientes que tomavam inibidores de aromatase e tinham queixas musculoesqueléticas, 28 (54%) tinham hipovitaminose D. Em 13 mulheres, o exame reumatológico revelou tendinite. Hipovitaminose D com valores <40 ng/ml foi encontrada em 33% dos doentes. 19,3% tinham níveis <30 ng/ml e 5,8% tinham níveis de vitamina D <20 ng/ml. Os pacientes sintomáticos tinham maior probabilidade de ter níveis baixos de vitamina D em comparação com os pacientes assintomáticos (p=0,037). Numa análise de regressão multivariada, os doentes com níveis de vitamina D <40 ng/ml tinham um risco significativamente maior de desenvolver tendinovite mas não mialgia (p=0,033).

Servitja et al. [10] indicou que as artralgias e osteoporose ocorrem mais frequentemente durante a terapia com um inibidor de aromatase do que durante o tratamento com tamoxifen. Os autores encontraram um nível de vitamina D de <30 ng/ml em 88% dos pacientes estudados que estavam a tomar um inibidor de aromatase. Além disso, os autores encontraram uma estreita correlação entre os níveis de vitamina D e a intensidade das artralgia. A conclusão em ambos os estudos é que a substituição da vitamina D é recomendada quando os níveis são demasiado baixos.

Arul et al. [11] publicou os resultados de um estudo sobre a eficácia da suplementação com vitamina D no perfil de efeitos secundários de pacientes com cancro da mama tratados com o letrozol inibidor da aromatase em 2016. Os pacientes com hipovitaminose D tinham queixas musculo-esqueléticas mais graves em comparação com as mulheres com níveis normais de vitamina D. Uma substituição de 12 semanas por vitamina D levou a um aumento dos níveis de vitamina D e a uma redução das queixas conjuntas.

Se houver suspeita de artralgia associada a inibidores de aromatase, o nível de vitamina D deve, portanto, ser sempre analisado (tab. 2).

Movimento

Numerosos estudos mostram que o exercício pode aliviar os sintomas músculo-esqueléticos em doentes com AIA. No estudo HOPE [12] publicado em 2016, é demonstrada a eficácia do exercício na redução da artralgia associada aos inibidores da aromatase. Este foi um estudo prospectivo realizado ao longo de um ano. No braço de exercício do estudo, 61 mulheres foram submetidas a exercício aeróbico moderado a intenso durante 150 minutos por semana, suplementados por treino de força duas vezes por semana. Com este estudo, os resultados positivos de Irwin et al. [13] a partir de 2015, que mostrou que há uma melhoria significativa na artralgia induzida pela IA em doentes anteriormente inactivos com cancro da mama através de exercício regular.

Outro estudo analisou o papel da marcha nórdica em doentes com AIA [14]. Os autores descobriram que esta abordagem era, em primeiro lugar, viável em doentes com AIA e, em segundo lugar, resultava no alívio dos sintomas.

Os estudos acima referidos sugerem que todos os doentes com AIA devem ser avaliados quanto à possibilidade de um programa de exercício estruturado.

Yoga

A grande maioria dos resultados dos estudos mostra que o yoga é prático para pacientes com AIA e pode aliviar as dores articulares [15,16].

Acupunctura

O valor da acupunctura em doentes com AIA tem sido investigado em vários estudos. Chen et al. [17] publicou uma meta-análise sobre a eficácia da acupunctura para a AIA em 2017. Só foram avaliados estudos prospectivos. Com base em cinco estudos com um total de 181 doentes, poderia ser estabelecida uma eficácia da acupunctura para as queixas existentes em resultado da AIA. Houve uma redução significativa na dor após uma duração terapêutica de 6-8 semanas.

Enzimas proteolíticas

Existem extensos dados de estudo sobre a utilização de enzimas proteolíticas em queixas artríticas, que mostram experiências positivas nesta área [18,19]. A bromelaína é uma mistura complexa de diferentes proteases. A extracção tem lugar a partir do sumo prensado do ananás e do talo da planta com subsequente ultracentrifugação e liofilização. Está disponível como medicamento e, devido às suas propriedades antiflogísticas, é aprovado como adjuvante na inflamação dos tecidos moles com formação pronunciada de edema.

Num estudo prospectivo duplo-cego em doentes com osteoartrite do joelho, a bromelaína demonstrou ser tão eficaz como o diclofenaco [20].

O grupo de trabalho científico NATUM (Grupo de Trabalho para Naturopatia, Acupunctura, Medicina Ambiental e Complementar na Sociedade Alemã de Ginecologia e Obstetrícia) realizou um estudo-piloto com bromelaína em doentes com AIA [21]. Este foi um estudo observacional prospectivo em 21 pacientes com carcinoma da mama e a tomar um inibidor de aromatase com os seguintes resultados: A ingestão de bromelaína (dose: 8000 F.I.P. por dia) reduz a intensidade da dor de um AIA. Verificaram-se melhorias significativas na actividade geral, na capacidade de caminhar e na qualidade de vida. Com a ingestão adicional de bromelaína, nenhum paciente teve de interromper a terapia com o inibidor da aromatase.

Ácidos gordos ómega-3

A toma de ácidos gordos ómega-3 pode aliviar a artralgia em pacientes com artrite. O Grupo Americano de Oncologia do Sudoeste (SWOG) investigou a eficácia da terapia com ácidos gordos ómega-3 nos sintomas da AIA num estudo multicêntrico controlado por placebo (estudo SWOG S0927). Os autores encontraram uma melhoria significativa e duradoura nos sintomas da AIA em 249 pacientes, tanto no grupo verum como no grupo placebo. Contudo, não foi encontrada qualquer diferença significativa entre os pacientes do grupo verum e os pacientes do grupo placebo [22].

Mensagens Take-Home

• Os efeitos secundários dos tratamentos anti-hormonais para o cancro da mama podem reduzir a qualidade de vida e assim levar à descontinuação da terapia.
• Nos últimos anos, foram publicados numerosos estudos relativos a novas opções de tratamento de medicina complementar para os efeitos secundários dos tratamentos anti-hormonais.
• Alguns pacientes que sofrem de efeitos secundários de terapias anti-hormonais podem beneficiar de opções de tratamento com medicamentos complementares.
• A qualidade de vida das mulheres afectadas pode ser melhorada e a descontinuação prematura do tratamento anti-hormonal pode ser evitada.
• Medidas de medicina complementares podem ajudar a assegurar que o potencial dos tratamentos oncológicos anti-hormonais possa ser explorado de forma óptima.

Literatura:

1. Estratégia de Medicina Tradicional da OMS 2014-2023, Genebra, OMS 2014.
2. Jemal A, et al: Cancer statistics, 2009. CA Cancer J Clin 2009; 59: 225-249.
3. Burstein HJ, et al: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline: update on adjuvant endocrine therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 3784-3796.
4. Boccardo F, et al: Mudança para anastrozole versus tratamento contínuo do cancro precoce da mama com tamoxifen: resultados a longo prazo do ensaio italiano do Tamoxifen Anastrozole. Eur J Cancer 2013; 49: 1546-1554.
5. Boccardo F, et al.: Mudança para anastrozole versus tratamento contínuo de tamoxifeno do cancro da mama precoce. Resultados actualizados do ensaio do tamoxifen anastrozole italiano (ITA). Ann Oncol 2006; 17: vii10-14.
6. Boccardo F, et al: Mudança para anastrozole versus tratamento contínuo do cancro precoce da mama com tamoxifen: resultados preliminares do ensaio italiano do tamoxifen anastrozole. J Clin Oncol 2005; 23: 5138-5147.
7. Morales L, et al: Estudo prospectivo para avaliar alterações intra-articulares e tenossinoviais de curto prazo na síndrome da artralgia associada ao inibidor da aromatase. J Clin Oncol 2008; 26(19): 3147-1352.
8. Lombard JM et al: Síndrome musculo-esquelética induzida por inibidores de aromatase: um problema significativo com opções de tratamento limitadas. Support Care Cancer 2016; 24(5): 2139-2146.
9. Singer O et al. A hipovitaminose D é um preditor de sintomas musculoesqueléticos inibidores da aromatase. Peito J 2014; 20(2): 174-179.
10. Servitja S, et al: Efeitos adversos esqueléticos com inibidores da aromatase no cancro da mama precoce: provas até à data e orientação clínica. Ther Adv Med Oncol 2015; 7(5): 291-296.
11. Arul Vijaya Vani S, et al: Effects of vitamin D and calcium supplementation on side effects profile in patients of breast cancer treated with letrozole.Clin Chim Acta 2016; 459: 53-56.
12. Arem H, et al: Exercício de aderência num ensaio aleatório de exercício sobre artralgias inibidoras de aromatase em sobreviventes de cancro da mama: o estudo Hormonas e Exercício Físico (HOPE). J Cancer Surviv 2016; 10(4): 654-662.
13. Irwin ML, et al: Ensaio de exercício aleatório de artralgia induzida por inibidores de aromatase em sobreviventes de cancro da mama. J Clin Oncol 2015; 33(10): 1104-1111.
14. Fields J, et al: Nordic Walking as an Exercise Intervention to Reduce Pain in Women With Aromatase Inhibitor-Associated Arthralgia: A Feasibility Study. J Pain Symptom Manage 2016 Oct; 52(4): 548-559.
15. Jacobsen PB, et al: Estudo-piloto de Iyengar yoga para a gestão da artralgia associada a inibidores de aromatase em mulheres com cancro da mama. Psiconcologia 2015; 24(11): 1578-1580.
16. Peppone LJ, et al.: O efeito do ^YOCAS© yoga para os sintomas músculo-esqueléticos entre os sobreviventes do cancro da mama na terapia hormonal. Tratamento do Res Res do Cancro da Mama 2015; 150(3): 597-604.
17. Chen L, et al: Effect of acupuncture on aromatase inhibitor-induced arthralgia in patients with breast cancer: A meta-analysis of randomized controlled trials. Peito 2017; 33: 132-138.
18. Brien S, et al: Bromelain como tratamento adjuvante para a osteoartrite moderada a grave do joelho: um estudo piloto aleatório controlado por placebo. QJM 2006; 99(12): 841-850.
19. Walker AF, et al.: Bromelain reduz a dor aguda ligeira no joelho e melhora o bem-estar de uma forma dependente da dose, num estudo aberto de adultos saudáveis. Fitomedicina 2002; 9(8): 681-686.
20. Akhtar NM, et al. Combinação de enzimas orais versus diclofenaco no tratamento da osteoartrite do joelho – um estudo aleatório prospectivo duplo-cego. Clin Rheumatol 2004; 23(5): 410-415. Epub 2004 Jul 24.
21. Wagner S: Com bromelaína contra queixas de artralgia. Ginecologia + Obstetrícia 2015; 20(2): 50-51.
22. Hershman DL, et al: Randomized Multicenter Placebo-Controlled Trial of Omega-3 Fatty Acids for the Control of Aromatase Inhibitor-Induced Musculoskeletal Pain: SWOG S0927. J Clin Oncol 2015; 33(17): 1910-1917.

PRÁTICA DO GP 2017; 12(9): 30-34