Melanoma maligno, terapia orientada e imunoterapia - O caminho para o sucesso

Graças à aprovação de novas abordagens terapêuticas, o tratamento do melanoma avançado tem vindo a ser desenvolvido nos últimos anos. Os doentes com melanoma metastático que se submetem a imunoterapia e/ou terapia orientada podem agora ter esperança de sobrevivência a longo prazo. Embora existam bons biomarcadores para terapias geneticamente orientadas, ainda é necessária investigação para as imunoterapias. Uma combinação de marcadores diferentes é provavelmente necessária. No futuro, os pacientes devem ser claramente identificados quem irá beneficiar a longo prazo da actual monoterapia, dupla terapia e novas combinações, a fim de melhorar ainda mais a eficácia e reduzir a toxicidade.

O melanoma metástático apresenta um desafio significativo na prática clínica. No passado, a doença, para a qual apenas algumas opções de tratamento estavam disponíveis, era considerada incurável. Até há dez anos, a sobrevida global mediana de pacientes não tratados com melanoma metastático era de nove a doze meses [1]. Numa coorte histórica de 2100 pacientes, a sobrevida global mediana de pacientes com melanoma avançado, excluindo pacientes com metástases no cérebro, foi de 6,2 meses (95% CI, 5,9 meses a 6,5 meses). Destes, 25,5% (95% CI, 23,6% a 27,4%) estavam vivos após um ano [2]. Numa outra coorte, apenas 15% dos doentes ainda estavam vivos cinco anos após o diagnóstico [3]. Recentemente, 152 422 pacientes com melanoma maligno tratados em vários ensaios clínicos aleatórios e estudos observacionais monocêntricos entre 1978 e 2011 foram revistos e avaliados quanto à sobrevida e taxa de recidiva específicas do estádio [4]. A sobrevivência global de 5 anos na fase IV variou de 9% a 28% [4]. A ocorrência de metástases no cérebro em melanoma metastásico revela-se um problema adicional. O prognóstico deteriora-se ainda mais, enquanto a qualidade de vida diminui dramaticamente [5,6].

Com a introdução de novas opções de tratamento para o melanoma avançado, germina uma nova esperança para os pacientes e para os seus médicos tratantes. Após anos de estagnação com terapias sem impacto na sobrevivência, novos agentes como os inibidores de ponto de controlo e cinase estão a alargar o espectro terapêutico para os doentes com melanoma. Hoje em dia, a imunoterapia e a terapia orientada são tratamento padrão para doentes com melanoma graças a numerosos ensaios cruciais que foram concluídos com resultados positivos [7–11].

Terapias oncológicas específicas

O melanoma é um cancro heterogéneo que pode ser classificado da seguinte forma com base nas suas características moleculares: Melanomas com (i) Mutação BRAF, (ii) Mutação NRAS, (iii) mutação NF-1; e (iv) Ausência destas três mutações (tipo triplo selvagem) [12,13]. A presença de mutações BRAF activadas em aproximadamente 50% de todos os casos de melanoma está a receber considerável atenção científica. De facto, os doentes com melanoma com mutação de BRAF são bem tratados através da supressão da via MAPK (cascata de proteína cinase activada por mitógeno) usando pequenos agentes moleculares, tais como inibidores selectivos de BRAF e MEK. Tanto os inibidores BRAF como os inibidores MEK, como monoterapia, demonstraram o seu efeito positivo na sobrevivência nesta população seleccionada de doentes com melanoma avançado [9,10,14–17]. Administrados como terapia combinada em melanoma com mutação BRAF, também prolongaram tanto a sobrevivência sem progressão (PFS) como a sobrevivência global (OS), enquanto atrasavam o desenvolvimento de mecanismos de resistência [18,19]. Dados actuais para a combinação de dabrafenib e trametinib mostram um PFS de 2 anos de 30% e um PFS de 3 anos de 22%, bem como um OS de 1 ano de 74%, um OS de 2 anos de 52% e um OS de 3 anos de 44% [20]. Isto torna claro que não só a imunoterapia, mas também a terapia orientada pode fornecer uma resposta duradoura num subgrupo de pacientes. Especialmente em doentes com baixa carga tumoral, baixos níveis de LDH e uma elevada carga global de mutação, parece ser de esperar uma SO mais longa [20,21]. Além disso, a combinação de vemurafenibe e cobimetinibe mostrou taxas de resposta comparáveis com uma PFS mediana de 9,9 meses e taxas de sobrevivência de 9 meses de 81% [22]. O SO de 2 anos foi de 48%, com SO mediano ainda não atingido após um seguimento médio de 18,5 meses [23]. Finalmente, a combinação de encorafenibe e binimetinibe também demonstrou ser prometedora; os dados de sobrevivência serão apresentados em breve [24].

Alternativa eficaz

Dados recentes sugerem que a terapia orientada também pode ser uma opção para doentes com mutação NRAS [25]. O inibidor selectivo MEK binimetinibe foi associado a uma PFS mais longa em comparação com a dacarbazina em doentes com melanoma com mutação NRAS [17] e é portanto considerado uma alternativa eficaz para esta população. Curiosamente, os pacientes previamente tratados com imunoterapia parecem responder melhor à inibição do MEK. Isto sugere que existe uma interacção entre a terapia orientada e a imunoterapia. Várias outras publicações contêm informações sobre o efeito imuno-estimulador dos inibidores da cinase [26,27]. Os ensaios clínicos controlados lançarão mais luz sobre este aspecto num futuro próximo e fornecerão mais informações sobre o efeito potencialmente imunogénico dos inibidores da cinase. Além disso, o objectivo é esclarecer como a terapia orientada pode ser melhor utilizada na era da imunoterapia.

Imunoterapias

O melanoma caracteriza-se por anomalias genéticas e epigenéticas que dão origem a antigénios que o sistema imunitário pode utilizar para distinguir as células do melanoma dos melanócitos [28,29]. Durante muitos anos, os biológicos IL-2 e interferon-alfa (IFN-alfa) foram as únicas substâncias que mostraram um pequeno benefício clínico num pequeno subgrupo de doentes com melanoma [30, 31]. Desde que foi provado em dois estudos fase III que o bloqueio do ponto de controlo CTLA-4 com o anticorpo monoclonal ipilimumab tem um efeito positivo na sobrevivência a longo prazo em doentes com melanoma metastático, uma mudança de paradigma teve lugar aqui. Foi observada uma resposta duradoura, que durou até 10 anos em cerca de 20% dos doentes [6,7,32]. Desde estes estudos marcantes e a aprovação do ipilimumab pela FDA e EMA, a investigação imunoterapêutica tem aumentado, concentrando-se em diferentes inibidores de pontos de controlo. De particular interesse aqui é o bloqueio da interacção PD-1/PD-L1. O PD-1 é um receptor inibitório na célula T que altera as funções effector da célula T em resultado da interacção com o ligando PD-1 nas células tumorais. Enquanto se assume que o bloqueio CTLA-4 conduz a um aumento da resposta das células T específicas do tumor, assume-se que o bloqueio PD-1 estimula principalmente a actividade de um pool de células T já resistente a tumores. Foram registadas taxas de resposta impressionantes e curvas de sobrevivência mais favoráveis (em comparação com o ipilimumabe) entre os dois inibidores PD-1 aprovados pela FDA e EMA, pembrolizumabe e nivolumabe, com uma proporção de doentes a mostrar uma resposta a longo prazo [11, 33-35]. Com pembrolizumab, as taxas de sobrevivência global a 1, 2 e 3 anos são de 73%, 50% e 40%, respectivamente, com um SO mediano de 24 meses [36]. Foi demonstrada uma eficácia comparável com o nivolumab. Aqui, 63%, 48%, 42%, 42%, 35% e 34% foram relatados para sobrevivência global de 1, 2, 3, 4 e 5 anos, respectivamente; a mediana de sobrevivência global foi de 17 meses [37].

Combinações de princípios activos

Embora a inibição do ponto de controlo através do bloqueio do PD-1 também tenha provado a sua actividade clínica no melanoma da mucosa [38], nenhum efeito no melanoma uveal pôde ser observado com monoterapia com o bloqueio CTLA-4 ou PD-1 [39,40] e, portanto, não deve ser utilizado nesta doença fora dos ensaios (combinados).

Para além das monoterapias, as estratégias terapêuticas com combinações de substâncias activas estão agora também a ser intensamente investigadas. Em particular, as combinações de anticorpos PD-1 e de anticorpos CTLA-4 demonstraram um efeito robusto e marcadamente sinérgico [41]. Com uma taxa de resposta global de 57% e uma taxa de PFS de 49% e 46% durante 12 e 18 meses, respectivamente, esta terapia combinada revela-se claramente superior à monoterapia com ipilimumab [41]. Infelizmente, este benefício é acompanhado por uma taxa de toxicidade significativamente mais elevada e clinicamente relevante. 3. e 4º grau. Os marcadores claros que falam pela utilização preferencial do bloqueio mono-PD-1 em relação à terapia combinada não existem até à data [42] (ver também a secção Biomarcadores).

Curiosamente, a resposta à imunoterapia parece ser durável mesmo quando a terapia é interrompida, seja por causa da toxicidade ou porque os pacientes conseguiram uma remissão completa, com uma taxa de recorrência muito baixa [36].

Actualmente, várias combinações de inibidores de pontos de controlo estão a ser investigadas em numerosos ensaios clínicos, a fim de se conseguir uma eficácia ainda melhor e reduzir os efeitos tóxicos. Além disso, outras estratégias de combinação, tais como a combinação de terapia orientada e imunoterapia, estão também a ser investigadas.

Biomarcador

Foram feitos esforços consideráveis para descrever o mecanismo de acção das imunoterapias e para identificar marcadores preditivos de resposta nos seres humanos. No entanto, ainda há falta de biomarcadores sólidos para a imunoterapia. Os dados dos ensaios da fase III, que também incluem potenciais biomarcadores, bem como análises retrospectivas de coortes de doentes maiores, fornecerão mais informações importantes sobre a utilização de biomarcadores.

Embora a expressão tumoral do PD-L1 pareça indicar uma taxa de resposta mais elevada, PFS mais longa e maior sobrevivência global em comparação com tumores sem expressão PD-L1 [17,43], a expressão PD-L1 precisa de ser ainda mais padronizada devido à sua natureza heterogénea e dependência do local da biópsia, bem como aos numerosos ensaios de coloração disponíveis. Além disso, não ajuda o clínico na tomada de decisões, uma vez que os pacientes PD-L1 positivos têm taxas de resposta mais elevadas em todas as opções de tratamento – bloqueio CTLA-4, bloqueio PD-1/PD-L1, bem como a combinação destes agentes.

Devido à natureza multifactorial das interacções tumor-imunes, é provável que apenas os ensaios combinados de biomarcadores revelem em que aspectos destas interacções se devem centrar em casos individuais [44].

Recentemente, foi proposta a utilização de uma combinação de marcadores obtidos por genómica tumoral, imuno-histoquímica e ensaios padrão do compartimento sanguíneo periférico para adaptar a escolha da terapia [45]. Tal imunograma do cancro deveria ajudar a facilitar as decisões de tratamento num contexto dinâmico e em mudança. Isto inclui parâmetros que determinam a primazia do tumor, estado imunitário geral, infiltração de células imunitárias no tumor, ausência de factores inibitórios locais e metabolismo inibitório do tumor, reconhecimento do tumor e sensibilidade aos efeitos imunitários [45]. Foram propostos outros modelos prognósticos para doentes com melanoma tratados com pembrolizumab, incluindo os que incorporam factores de base. Num destes modelos, utilizando quatro características de base, nomeadamente o padrão de metástases viscerais, concentração sérica de LDH, contagem relativa de linfócitos e contagem relativa de eosinófilos, foi identificado um subgrupo de doentes com excelente prognóstico [46]. Outro grupo propôs uma pontuação imunológica semelhante com o uso de características clínicas tais como concentração sérica de LDH, pré-tratamento com ipilimumabe, género e presença de metástases hepáticas. O objectivo era identificar os doentes susceptíveis de responder à terapia de anticorpos PD-1 [47,48]. Finalmente, outro grupo notou uma correlação entre o estado de desempenho, concentração sérica de LDH, contagem de linfócitos e proteína C-reactiva (CRP), por um lado, e sobrevivência em doentes com melanoma tratados com pembrolizumab, por outro [49]. O PRC é um marcador frequentemente utilizado para determinar processos inflamatórios, tais como os observados em tumores. Um estudo recente apresentou dados de ratos que mostram que o bloqueio da inflamação induzida por tumores levou a uma mudança no ambiente local do tumor e a um melhor controlo do tumor mediado por células T [50].

Todos estes estudos são de grande importância no contexto de um número crescente de estratégias terapêuticas com combinações de fármacos e facilitam o aconselhamento de pacientes no que diz respeito à decisão de uma mono ou terapia combinada. Além disso, é importante determinar se uma mudança de factores numa direcção mais favorável está associada a uma melhor resposta à imunoterapia.

Futuro

Neste campo altamente inovador, é difícil prever os próximos desenvolvimentos. No entanto, algumas questões precisam de ser abordadas a fim de melhorar os benefícios a longo prazo e reduzir os efeitos secundários tóxicos.

Precisamos de desenvolver algoritmos para imunoterapia individual que nos permitam descobrir quais os pacientes que beneficiam de monoterapia com inibidores CTLA-4 ou PD-1 e quais são candidatos à terapia combinada. Nesta fase, não é claro se os pacientes sobreviventes a longo prazo após terapia com ipilimumabe pertencem ao mesmo subgrupo que os pacientes que beneficiam a longo prazo após inibição de PD-1/PD-L1.

Precisamos de desenvolver um esquema de combinação óptimo. Novos dados sugerem que o ipilimumab e a inibição de PD-1 podem ser combinados em doses diferentes ou sequencialmente [51,52], para que a eficácia seja mantida enquanto a toxicidade é reduzida. Estes resultados não só beneficiariam os pacientes tratados, como também abririam opções para terapias triplas ou quádruplas.

A questão já não será se é utilizada uma terapia orientada ou uma imunoterapia, mas em que ordem ou combinação estas opções terapêuticas são aplicadas. Os primeiros dados clínicos sugerem que uma combinação de inibição BRAF+MEK com o bloqueio PD-1/PD-L1 é segura [53–55]. Contudo, não é claro se os agentes devem ser combinados de forma contínua ou intermitente. Concebemos um estudo que explora pelo menos parcialmente esta questão (estudo ImPemBra NCT02625337).

A modulação do ambiente tumoral com o objectivo de estimular a infiltração de células T CD8 (este marcador está intimamente ligado a um melhor resultado do bloqueio PD-1 [56]) poderia ser um dos próximos passos. De facto, modelos pré-clínicos com tumores pancreáticos mostraram um aumento na infiltração de CD8 e uma melhor resposta ao bloqueio PD-1 depois de visar o estroma com inibidores de FAK (aderência kinase focal) [57]; isto está actualmente a ser investigado num ensaio de fase I. Além disso, a modulação dos infiltrados imunitários tumorais, tais como macrófagos associados a tumores (TAM) por inibição do CSF-R1, células B reguladoras por depleção e inibição da maturação das células B ou inibição dos neutrófilos associados a tumores, demonstrou melhorar as funções effectoras das células T em modelos pré-clínicos e será utilizada num futuro previsível para terapias combinadas em melanoma, entre outras indicações [58–60].

Se todos estes agentes forem utilizados numa fase anterior da doença, tais como ipilimumab, nivolumab ou pembrolizumab em terapia adjuvante [61, 62] (ensaio EORTC 1325, NCT02362594) ou a combinação num cenário (neo)adjuvante (ensaio OpACIN, NCT02437279), os resultados do tratamento podem ser ainda melhorados em todos os doentes com melanoma.

Em resumo, pode dizer-se que ocorreu uma mudança profunda na terapia do melanoma nos últimos dez anos. Os desenvolvimentos actuais estão a criar mais movimento neste campo e esperamos que o melanoma seja uma das primeiras doenças tumorais para as quais serão utilizadas terapias individualizadas com diferentes combinações de imunoterapias e/ou terapias direccionadas. A doença tumoral continuará a servir de modelo para tais abordagens durante os próximos dez anos. Serão gradualmente estudadas noutras doenças tumorais, como já está a acontecer no cancro do pulmão, carcinoma de células renais, doença de Hodgkin e outras.

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