Melhorar a cognição: "Experimente o tango".

A deficiência cognitiva é um factor chave para a qualidade de vida e independência dos pacientes. Quão eficazes são actualmente os medicamentos aprovados? E o que está a acontecer no campo não farmacológico?

Muitas tentativas de tratamento da deficiência cognitiva (IC) na doença de Parkinson são baseadas no trabalho com neurotransmissores. A dopamina é parcialmente responsável pela síndrome do cérebro frontal, a serotonina pelos sintomas depressivos. A norepinefrina está envolvida na limitação da atenção e no enfraquecimento do humor, a acetilcolina afecta a função do córtex posterior.

A terapia de reposição de dopamina não traz melhoria cognitiva a longo prazo

A incapacidade de funções executivas devido a um défice de dopamina limita significativamente a independência dos pacientes, como Jaime Kulisevsky, MD, PhD, do Hospital de Sant Pau em Barcelona sublinha no início da sua apresentação. Isto porque afecta as competências de sequenciação e planeamento (necessárias para gerir finanças, compras, cozinha, etc.), atenção, memória de curto prazo e competências linguísticas. A terapia de substituição dopaminérgica levou a uma melhoria motora significativa em doentes com ingenuidade terapêutica a curto prazo, embora os resultados ainda se mantivessem abaixo do intervalo normal; os défices cognitivos não puderam ser suficientemente compensados. No acompanhamento a longo prazo ao longo de dois anos, também se demonstrou que – enquanto a melhoria motora se manteve – a melhoria cognitiva já diminuiu após 18 meses e já não era significativa no final do período de observação [1]. Os doentes já tratados com terapia dopaminérgica são diferenciados em respondedores estáveis que mostram apenas ligeiras melhorias cognitivas e aqueles que experimentam mesmo um “efeito de overdose” com um declínio transitório agudo no desempenho em tarefas exigentes (de acordo com níveis elevados de levodopa plasmática) [2]. Um “efeito de overdose” pode ser evitado através de um aumento mais lento dos níveis de LD.

A raasagilina não alcançou relevância estatística na comparação placebo no que diz respeito à melhoria cognitiva, mas também não levou à deterioração. O medicamento melhorou as funções motoras e também foi considerado bem tolerado em doentes idosos [3].

Inibidores da colinesterase contra a denervação colinérgica

A acetilcolina influencia significativamente a excitabilidade celular e a sincronização em rede no neocórtex e hipocampo, o que afecta a atenção, a excitação, o processamento sensorial e a memória. Ocorre uma denervação colinérgica progressiva extensa, que, embora evidente em todo o espectro cognitivo, é mais comum em doentes com DP com IC grave. Isto sugere um papel crucial dos processos de denervação colinérgica no desenvolvimento da demência [4]. Uma meta-análise de dez grandes TCR investigando o uso de inibidores de colinesterase e memantine para o tratamento da deficiência cognitiva na doença de Parkinson (CIND-PD), doença de Parkinson com demência (PDD) ou demência corporal de Lewy (LBD) concluiu que ambas as intervenções conduzem a uma melhoria moderada da condição geral. Contudo, apenas os inibidores da colinesterase, como a rivastigmina, mostraram um aumento da cognição. [5]. Um meta-estudo recentemente publicado confirmou este resultado. Além disso, mostrou que os inibidores da colinesterase tiveram um efeito significativo na atenção, velocidade de processamento da informação, funções executivas, memória e linguagem, embora não afectassem a cognição visuoespacial. A Memantine também mostrou um efeito significativo na atenção, velocidade de processamento de informação e funções executivas. Não foi possível determinar uma influência sobre a frequência das quedas. Todos os agentes testados, especialmente a rivastigmina, resultaram num aumento dos efeitos secundários em comparação com o placebo [6]. No entanto, estes resultados não são claros: outro estudo mostrou pequenas tendências positivas no que respeita à eficácia da rivastigmina na melhoria da cognição, mas
sem efeito de tratamento real [7].

A atomoxetina, do grupo de inibidores selectivos de recaptação de norepinefrina (SNRIs), não foi eficaz no tratamento de sintomas depressivos num estudo sobre depressão e sintomas neuropsiquiátricos na DP, mas foi associada a uma melhoria do desempenho cognitivo global (p=0,003) e sonolência diurna (p=0,001) [8].

Formação com jogos de computador

Alguns estudos apontam para alguns benefícios da formação cognitiva e outras intervenções não-farmacológicas. Por exemplo, um estudo que investiga a eficácia da formação cognitiva integrativa (REHACOP) chegou à seguinte conclusão: Após três meses, os pacientes PD que tinham recebido REHACOP mostraram alterações positivas significativas e clinicamente relevantes nas áreas de velocidade de processamento de informação, memória visual, metacognição e deficiência funcional em comparação com o grupo de controlo. Com base nestes resultados, os autores do estudo apelam à integração da formação cognitiva no tratamento de pacientes com DP [9].

A utilização de jogos de computador como ferramenta de treino é controversa. Ao comparar o treino específico de cognição e os jogos de computador “controlados por movimento” (jogos desportivos via Wii) em pacientes com DP, um estudo mostrou que não faz diferença em termos de aumento do desempenho cognitivo se o treino foi especificamente desenvolvido para a promoção da cognição – ou se se trata simplesmente de um jogo de computador. Após quatro semanas de treino, os pacientes que trabalharam com a Wii foram ainda ligeiramente mais fortes na área de atenção (95%, CI -1,49 a -0,11) do que os pacientes que treinaram com CogniPlus. Os autores observam que os jogos de computador são um método de formação igualmente válido e, ao mesmo tempo, mais barato e, sem dúvida, mais divertido [10]. No entanto, são necessários mais estudos para determinar se esse treino durante um período de tempo mais longo produz maiores alterações na atenção, visual-construtiva (aqui o grupo Wii quase atingiu relevância estatística; p=0,05) e outras capacidades cognitivas.

Formação cognitiva e métodos não-invasivos

Uma revisão recente [11] confirma um efeito significativo da formação cognitiva na atenção, funções executivas e velocidade de processamento da informação. No entanto, observa também que a formação cognitiva não teve impacto visível na cognição global. Isto pode ser devido aos instrumentos de medição. “Estudos futuros analisarão se os nossos métodos de medição são apropriados”, diz o MD Kulisevsky, “e se a formação cognitiva individualizada é melhor do que a formação em grupo”. Porque também essa é uma questão ainda em aberto.

A estimulação cerebral não invasiva também tem um efeito de tratamento nos défices cognitivos dos doentes com DP, como se verificou numa meta-análise de 2017. Embora isto não seja particularmente grande, é pelo menos significativo. O tamanho do efeito combinado (hedges’ g) foi medido. No que diz respeito às funções executivas, houve um tamanho de efeito médio (g=0,51), para atenção/memória de trabalho um pequeno mas também significativo (g=0,23). Não foi encontrado um tamanho de efeito combinado significativo para rTMS (TMT-A e FAB). Estes resultados são limitados pelo facto de apenas dois dos 14 estudos examinados incluírem participantes com défices cognitivos [12].

Em particular, combinações de formação cognitiva e técnicas não invasivas poderiam revelar-se úteis, como um estudo demonstrou utilizando a estimulação transcraniana de corrente contínua (tDCS). A estimulação do córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo em combinação com a formação cognitiva por computador mostrou uma redução significativa dos sintomas depressivos, bem como uma melhoria da fluência das palavras [13].

A estimulação magnética transcraniana é considerada uma forma segura e eficaz de influenciar o estado de espírito. A sua rápida eficácia terapêutica é comparável à dos antidepressivos. Contudo, ainda há necessidade de estudo no que diz respeito à deficiência cognitiva em doentes com Parkinson, com dados existentes que sugerem que não tem efeito terapêutico, pelo menos em doentes com défices cognitivos ligeiros. Contudo, o rTMS tem um efeito placebo impressionante: 45% das pessoas tratadas com rTMS reportaram uma melhoria mínima, 23% reportaram uma melhoria forte a muito forte [14].

Dica do orador: Tango!

O desporto também tem um efeito benéfico. Um subestudo do ensaio PRET-PD concluiu que o exercício duas vezes por semana durante 24 meses melhorou a atenção e a memória de trabalho em doentes não dementes com DP ligeira a moderada [15]. O exercício aeróbico parece ter o efeito mais duradouro. “Também se pode tomar Tai Chi ou Qi Gong. Ambos têm um efeito benéfico nas capacidades motoras, no humor e na qualidade de vida”, diz MD Kulisevsky. No entanto, os estudos sobre a influência na cognição são inconclusivos. “Eu, por exemplo, recomendaria o tango”! De acordo com os autores de um pequeno estudo, o tango argentino promove o equilíbrio e a mobilidade funcional e tem mesmo um efeito moderado na cognição e fadiga dos doentes de Parkinson [16].

Modificação da doença do objectivo

“Precisamos urgentemente de estudos centrados na cognição em doentes com Parkinson”, resume o MD Kulisevsky. Com excepção da rivastigmina, os medicamentos actualmente aprovados só são eficazes numa medida limitada (visão geral 1) . Agora que estão disponíveis bons instrumentos de medição, é importante construir o projecto do estudo com muito cuidado. Isto inclui, por exemplo, uma boa selecção de doentes (grupos homogéneos, amostras complementares), uma selecção adequada e normalizada de instrumentos para rastreio cognitivo ou métodos de medição que também podem ser utilizados num ambiente multicêntrico. É também importante utilizar um instrumento funcional para determinar o impacto na vida diária do paciente.

Embora a literatura sobre estratégias de drogas seja bastante escassa, está a crescer no que diz respeito a abordagens não farmacológicas, que são globalmente promissoras (visão geral 2).

“As abordagens futuras envolverão a modificação da doença”, diz MD Kulisevsky. Ela é o alvo. São necessárias terapias que visem processos patológicos responsáveis pelo declínio cognitivo: α-synuclein deposits, Alzheimer patologies (ex. placas amilóides) e processos inflamatórios.

Fonte: EAN 2019, Oslo (NÃO)

Literatura:

Kulisevsky J, et al: Chronic effects of dopaminergic replacement on cognitive function in Parkinson’s disease: a two-year follow-up study of previously untreated patients. Mov Disord 2000; 15(4): 613-626.
Kulisevsky J: Papel da dopamina na aprendizagem e na memória: implicações para o tratamento da disfunção cognitiva em doentes com doença de Parkinson. Envelhecimento das drogas 2000; 16(5): 365-379.
Weintraub D, et al: Rasagilina para uma ligeira deficiência cognitiva na doença de Parkinson: Um ensaio controlado por placebo. Mov Disord 2016; 31(5): 709-714.
Bohnen NI, et al: Frequência dos Défices Dopaminérgicos do Núcleo Colinérgico e Caudado através do Espectro Cognitivo Predeminado da Doença de Parkinson e Evidência de Efeitos de Interacção. JAMA Neurol 2015; 72(2): 194-200.
Wang HF, et al: Eficácia e segurança dos inibidores da colinesterase e memantine na deficiência cognitiva na doença de Parkinson, demência da doença de Parkinson, e demência com corpos de Lewy: revisão sistemática com meta-análise e análise sequencial do ensaio. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015; 86(2): 135-143.
Meng YH, et al: Cholinesterase inhibitors and memantine for Parkinson’s disease dementia and Lewy body dementia: A meta-analysis. Exp Ther Med 2019; 17(3): 1611-1624.
Mamikonyan E, et al: Rivastigmine for mild cognitive impairment in Parkinson’s disease: um estudo controlado por placebo. Mov Disord 2015; 30(7): 912-918.
Weintraub D, et al: Atomoxetina para a depressão e outros sintomas neuropsiquiátricos na doença de Parkinson. Neurologia 2010; 75(5): 448-455.
Peña J, et al: Improving functional disability and cognition in Parkinson disease: randomised controlled trial. Neurologia 2014; 83(23): 2167-2174.
Zimmermann R, et al: Formação cognitiva na doença de Parkinson: formação específica por cognição versus formação não específica por computador. Neurologia 2014; 82(14): 1219-1226.
Kampling H, Brendel LK, Mittag O: (Neuro)Intervenções Psicológicas para Sintomas Não-Motores no Tratamento de Pacientes com Doença de Parkinson: uma Revisão Sistemática do Guarda-chuva. Neuropsicol Rev 2019; 29(2): 166-180.
Lawrence BJ, et al: Cognitive Training and Noninvasive Brain Stimulation for Cognition in Parkinson’s Disease: A Meta-analysis. Neurorehabil Neural Repair 2017; 31(7): 597-608.
Manenti R, et al: Transcranial direct current stimulation combined with cognitive training for the treatment of Parkinson Disease: A randomized, placebo-controlled study. Brain Stimul 2018; 11(6): 1251-1262.
Randver R: Estimulação magnética transcraniana repetitiva do córtex pré-frontal dorsolateral para aliviar a depressão e o défice cognitivo associado à doença de Parkinson: Uma revisão e implicações clínicas. J Neurol Sci 2018; 393: 88-99.
David FJ, et al: Exercício melhora o conhecimento na doença de Parkinson: O ensaio clínico aleatório PRET-PD. Mov Disord 2015; 30(12): 1657-1663.
Romenets RS, et al: Tango para o tratamento de manifestações motoras e não motoras na doença de Parkinson: um estudo de controlo aleatório. Complemento Ther Med 2015; 23(2): 175-184.