A genética do cancro da mama tornou-se um aspecto fundamental da gestão do tratamento. Influencia o rastreio, o acompanhamento e as recomendações profilácticas e terapêuticas para as mulheres portadoras de um gene germinal de susceptibilidade ao cancro da mama. Também ajuda a identificar subgrupos de doentes com um prognóstico diferente ou uma resposta diferente à terapêutica.
As variantes patogénicas nos genes de susceptibilidade ao cancro da mama (CM) representam o factor de risco hereditário mais forte para o desenvolvimento da doença, especialmente no contexto do cancro da mama de início precoce (CMAE). De facto, cerca de 10-20% dos casos de EOBC são hereditários. Consequentemente, as pessoas com antecedentes pessoais ou familiares de cancro da mama, dos ovários, da próstata ou do pâncreas podem beneficiar de uma avaliação do risco hereditário para determinar o seu próprio risco e o dos seus familiares para estes cancros e outros cancros relacionados. Neste contexto, foram examinadas 75 amostras de tumores de uma coorte de doentes polacas com cancro da mama com resultados negativos para mutações específicas do gene 1 de susceptibilidade ao cancro da mama (BRCA1). Todas as regiões codificadoras dos genes BRCA1/2 foram sequenciadas por sequenciação de nova geração (NGS), com detecção de nove variantes patogénicas e seis variantes de significado desconhecido (VUS). No entanto, os autores também se concentraram nos aspectos metodológicos do NGS e salientaram as diferenças nos ficheiros VCF derivados do mesmo ficheiro FASTQ. Por conseguinte, concluíram que esta observação poderia potencialmente influenciar a identificação e a interpretação das variantes.
Decisão de terapia individual
Além disso, estudos recentes demonstraram que o estado da linha germinal BRCA1/2 é clinicamente relevante na selecção da terapêutica para doentes a quem já foi diagnosticado BC. De facto, o estatuto BRCA prevê a resposta à quimioterapia à base de platina, bem como aos inibidores da polimerase de poli(ADP-ribose) (PARP). Este facto realça a capacidade destas intervenções para inibir as vias de reparação do ADN. Do ponto de vista cirúrgico, a redução do risco cirúrgico continua a ser uma ferramenta eficaz no armamentário terapêutico para muitas mulheres com predisposições genéticas. No entanto, os riscos do BC inicial e do BC contralateral devem ser claramente identificados para que as estratégias de redução de risco e o momento ideal sejam adequados, também de acordo com as preferências pessoais do paciente. Embora o benefício em termos de sobrevivência da mastectomia bilateral profiláctica tenha sido estabelecido, existe uma segurança oncológica crescente da mastectomia com preservação do mamilo como procedimento de redução do risco em doentes com mutações BRCA, com baixas taxas de novos BC, baixas taxas de complicações pós-operatórias e elevada satisfação e qualidade de vida pós-operatória.
Outras variantes genéticas com risco médio a elevado de cancro da mama
Para além do BRCA1/2, as variantes patogénicas noutros genes de risco elevado a intermédio, como a proteína tumoral p53 (TP53), o parceiro e localizador do BRCA2 (PALB2), o homólogo da fosfatase e da tensina (PTEN), a quinase do ponto de controlo 2 (CHEK2) e a mutação da ataxia telangiectasia (ATM), são responsáveis por uma percentagem menor de cancros do colo do útero e, em alguns casos, de cancros do ovário, da próstata ou do pâncreas.
A ATM está particularmente envolvida no controlo do ciclo celular, na apoptose, no stress oxidativo e na manutenção dos telómeros, e o seu papel como factor de risco para o desenvolvimento do cancro está bem estabelecido. Estudos recentes confirmaram que algumas variantes ATM estão associadas a doença de grau intermédio e elevado, a uma taxa mais elevada de metástases nos gânglios linfáticos, à positividade para HER2 e ao desenvolvimento de um tumor da mama contralateral. Foram também investigadas as características clinicopatológicas do CM resultante de uma mutação ATM e da quinase do ponto de controlo 2 (CHEK2). Foi identificado um total de 19 portadores de mutações ATM e 17 portadores de mutações CHEK2 associados a 46 tipos diferentes de CM. Foi observada uma elevada taxa de tumores bilaterais nos portadores de mutações ATM (26,3%) e CHEK2 (41,2%). Enquanto 64,3% dos tumores com mutações CHEK2 eram do tipo luminal A, 56,2% dos tumores com mutações ATM eram do tipo luminal B/HER2-negativos. Além disso, 21,4% dos tumores invasivos associados ao CHEK2 tinham um histótipo lobular. Cerca de um quarto de todos os CM relacionados com ATM e um terço dos CM relacionados com CHEK2 eram carcinomas in situ, e mais de metade dos CM relacionados com ATM e CHEK2 foram diagnosticados no estádio I-II. As características biológicas e clínicas dos tumores associados à ATM e à CHEK2 podem ajudar a melhorar o diagnóstico, o prognóstico e as abordagens terapêuticas específicas.
Mutações correctas da sequência de ADN
Entretanto, foram identificadas diferentes mutações causadoras de doenças, mas a terapia ainda visa frequentemente intervir numa via metabólica activada de forma desviada, em vez de corrigir a mutação na sequência de ADN. Neste caso, o sistema CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats)/Cas9 pode ser utilizado para a identificação e validação de alvos genómicos com potencial tumorigénico. O CRISPR/Cas9 ultrapassa os seus antecessores em termos de simplicidade, eficiência e acessibilidade. No entanto, tanto o conhecimento preciso das variantes patogénicas como a optimização do próprio sistema são essenciais para a utilização convencional.
Leitura adicional:
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