Não é apenas uma doença mediada por células T?

Estudos imunopatológicos demonstraram que não só as células T desempenham um papel nas reacções aos medicamentos, especialmente no AGEP, mas também as citocinas IL36 e outros mediadores estão envolvidos. Estas conclusões são relevantes para o futuro desenvolvimento de estratégias de prevenção e opções de tratamento específicas para o AGEP.

A pustulose exantematosa aguda generalizada (AGEP) caracteriza-se por numerosas pústulas na pele eritematosa, acompanhadas de febre e neutrofilia no sangue. Pensa-se que o patomecanismo do AGEP é que o medicamento se liga a uma proteína como um hapten e é apresentado em células que apresentam antigénio após a sua absorção e processamento pelas moléculas de MHC. Os complexos de proteínas hácidas são reconhecidos por receptores específicos de células T, resultando na activação de células imunitárias e migração para a pele. Estudos anteriores centraram-se no envolvimento de células T específicas, mas a patofisiologia exacta do AGEP e os mecanismos da inflamação neutrofílica ainda não foram completamente elucidados.

IL-36γ sobreexpresso em doentes AGEP

Na reunião anual do SGDV deste ano, o Dr. med. sc. nat. Barbara Meier-Schiesser da Clínica de Dermatologia do Hospital Universitário de Zurique [1] sobre um projecto de estudo actual que prova que a interleucin36 (IL36) desempenha um papel importante na patogénese do AGEP. Conduz ao aumento da secreção de  IL8 e assim ao recrutamento de neutrófilos e à formação de pústulas. No âmbito do estudo apresentado, foi realizada pela primeira vez uma grande matriz de expressão genética e sequenciação de RNA. Havia diferenças claras entre o perfil de expressão genética da pele lesional no AGEP, exantema maculopapular e pele normal. O AGEP  mostrou em particular uma upregulação de genes do sistema imunitário inato e menos de genes do sistema imunitário adaptativo. Estes dados poderiam ser confirmados por meio de testes serológicos.  A análise de amostras de sangue de doentes com AGEP mostrou que especialmente a IL6, IL8 e IL36 tinham aumentado significativamente os níveis em comparação com o grupo de controlo.

Polimorfismos genéticos identificados

Posteriormente, foi realizado o procedimento de teste in vitro do ELISpot. Todos os sujeitos tinham uma história de AGEP que tinha pelo menos seis semanas. As células imunitárias, as chamadas PBMC (células mononucleares do sangue periférico), foram isoladas de amostras de sangue dos participantes no estudo e tratadas com o fármaco desencadeador. Posteriormente, foram medidas várias citocinas. Foi demonstrado que IL36-γ e IL1-β, aumentaram já após algumas horas. “Queríamos então explorar quais as células do pool PBMC que são os condutores da inflamação, por isso dividimos as células em monócitos CD14-positivos e células T CD3-positivas”, explica o orador. Originalmente, eles assumiram que não deveria haver reacção porque ambos os tipos de células são necessários, diz o Dr. Meier-Schiesser. No entanto, como se verificou, só os monócitos mostraram uma secreção muito forte de citocinas. Descobriram também por acaso que o LPS de controlo positivo (agonista receptor-4 tipo Toll-like) causou uma secreção muito forte de IL36 e IL1-β e isto em muito maior medida no AGEP do que no grupo de controlo. “Por esta razão, perguntámo-nos se algo não estaria errado na via de sinalização do receptor de portagens e da NF-kappa-b”. Com isto em mente, os investigadores investigaram se uma upregulação dos genes era mensurável, mas isto não era detectável nem na pele nem no soro. Assim, em colaboração com o Prof. Dr. med. Alexander Navarini, Chefe de Dermatologia do Hospital Universitário de Basileia [3], foi analisada uma grande base de dados de pacientes AGEP no que diz respeito aos genes que desempenham um papel nesta via de sinalização. O Dr. Meier Schiesser descobriu dois polimorfismos no gene do receptor de Toll-like 4 que eram significativamente mais prevalecentes nos doentes AGEP em comparação com a população normal (20% vs. <5%). Uma vez que se sabe que nem todos os polimorfismos genéticos têm um significado, foram realizadas experiências funcionais adicionais. Um envolveu o bloqueio de Toll-like receptor-4 e outras proteínas adaptadoras com anticorpos e inibidores e tratá-los com o medicamento. Na realidade, isto bloqueou a resposta imunitária.

Possíveis implicações destes resultados da investigação para o futuro tratamento orientado dos doentes AGEP: Uma nova estratégia terapêutica poderia ser abster-se de distribuir certos medicamentos a uma população de alto risco com base numa medição dos polimorfismos, disse ela. Além disso, drogas específicas com um rápido início de acção e uma meia-vida curta poderiam ser utilizadas como uma opção terapêutica alternativa em cursos severos. O uso de produtos biológicos, cujo efeito é retardado, é bastante inadequado para o AGEP. Actualmente, os esteróides continuam a ser a terapia padrão na prática clínica.

Fonte: SGDV 2020

Literatura:

1. Meier-Schiesser B, et al: Culprit Drugs Induce Specific IL-36 Overexpression in Acute Generalized Exanthematous Pustulosis. J Invest Dermatol 2019; 139(4): 848-858.
2. Meier-Schiesser B: Comunicações gratuitas: Pustulose Exanthematosa Aguda Generalizada – não é apenas uma doença induzida por células T? SGDV 2020, Livestream, 18.09.2020.
3. Hospital Universitário da Basileia, Prof. Dr. med. Alexander Navarini, www.unispital-basel.ch

DERMATOLOGIE PRAXIS 2020; 30(6): 53 (publicado 8.12.20, antes da impressão).