Tanto as dermatoses granulomatosas causadas por infecções como as dermatoses granulomatosas não infecciosas são quadros clínicos muito heterogéneos. O tratamento baseia-se na patogénese e é principalmente anti-inflamatório, com os corticosteróides ainda a desempenhar um papel importante. Um novo alvo terapêutico é a via de sinalização JAK-STAT, e há alguns resultados de estudos recentes sobre esta matéria. O método de sequenciação do ARN utilizado para este fim fornece uma visão das características genéticas fisiopatologicamente relevantes e revela correlações interessantes.
“As dermatoses granulomatosas são um grupo extremamente diversificado de doenças”, explica o Prof. Dr. med. Mario Fabri do Hospital Universitário de Colónia por ocasião da conferência deste ano da Sociedade Dermatológica Alemã (DDG) [1]. No que diz respeito aos patomecanismos, foram feitos progressos através de métodos modernos de alto rendimento, mas há ainda muitas questões em aberto. Espera-se que mais dados “ómicos” contribuam para uma melhor compreensão fisiopatológica. Para além da metabolómica e proteómica, as “transcrições espaciais” (expressão genética que pode ser localizada em secções histológicas) são também utilizadas no campo da genómica. Em termos de opções terapêuticas, estudos recentes identificaram a via JAK-STAT como um possível alvo terapêutico. “JAK-STAT poderia ser estabelecido como um novo alvo terapêutico”, diz o Prof. Fabri.
Mecanismo de defesa contra influências infecciosas e não infecciosas
Nódulos benignos do tecido conjuntivo, os chamados granulomas, podem ocorrer em todos os órgãos. “O granuoloma é, por definição, uma colecção nodular de macrófagos”, explica o orador [1]. De acordo com a estrutura histomorfológica dos granulomas, são classificados os granulomas tuberculoides, sarcoides, colagenolíticos ou paliçadas, Distinguem-se os granulomas do tipo pseudotuberculose e os granulomas de corpo estranho [2]. Segundo os conhecimentos actuais, supõe-se que a formação de um granuloma representa um mecanismo de defesa específico do organismo, pelo qual um estímulo central, que pode ser de origem infecciosa (micobactérias) ou não infecciosa (corpos estranhos), leva à activação de células presentes no antigénio da pele, que subsequentemente atraem tanto granulócitos como linfócitos para o tecido [2]. Estas células inflamatórias acumulam-se normalmente num anel em torno das células que apresentam antigénio e formam o quadro histológico característico do granuloma. Activação de macrofagos derivados de tecidos agentes infecciosos fagocitose ou corpos estranhos inertes numa tentativa de isolar e assim conter agentes patogénicos potencialmente virulentos. É, portanto, uma espécie de parede protectora à volta do material que não pode ser eliminada, explica o Professor Fabri.
Sequenciação do ARN para investigar patomecanismos
“Os mecanismos moleculares foram demonstrados principalmente em modelos animais”, diz o perito. Nos últimos anos, tem havido também progressos na investigação sobre o ser humano. As análises com métodos modernos de alto rendimento conduzem a um novo entendimento. A hanseníase é um exemplo de uma granulomatose infecciosa para a qual a patogénese foi investigada utilizando métodos tão modernos. “As granulomatose infecciosas podem ser causadas por bactérias, parasitas, fungos, bem como vírus”, explica o orador. A lepra é causada pelo agente patogénico Mycobacterium leprae. Num artigo de Inkeles et al. [3] relatórios sobre um estudo em que a sequência de RNA foi realizada e analisada utilizando modelos matemáticos complexos. Por exemplo, os investigadores descobriram que na lepra tuberculoide existe uma rede de células dendríticas em que a metaloproteinase matricial 12 (MMP12) desempenha provavelmente um papel patogénico essencial.
Sarcoidose e granuloma anulare: Corticosteróides ainda primeira escolha
A terapia primária da sarcoidose consiste em corticosteróides, que podem ser administrados por via tópica ou intralesional; a administração sistémica também pode ser necessária [4,5]. Em alternativa, a hidroxicloroquina, o metotrexato (MTX) ou a dapsona podem ser utilizados para a terapia anti-inflamatória. Além disso, os bloqueadores de TNF-alpha (fora do rótulo) demonstraram melhorar a doença. Antes de se tentar o tratamento, contudo, deve ser excluída a tuberculose latente (teste de quantiferon) [5].
No granuloma anulare (Fig. 1) , os esteróides aplicados localmente são também os fármacos de primeira escolha [5]. Em crianças, de preferência aplicadas topicamente, em adultos também intralesionalmente. Foi descrita uma variedade de terapias para formas disseminadas. Além da fototerapia (PUVA, UVA-1), pode ser considerado o tratamento com esteróides sistémicos, ésteres do ácido fumárico, dapsona ou hidroxicloroquina [5].
As provas da eficácia da utilização do inibidor JAK tofacitinibe podem também ser encontradas na literatura, tanto na sarcoidose (visão geral 1) como no granuloma anulare (visão geral 2) [6,7]. O tofacitinibe é um inibidor JAK que também é utilizado para outras doenças de pele. Janus kinases (JAK) desempenham um papel na fosforilação das moléculas STAT e estão envolvidos na transdução do sinal de muitas citoquinas diferentes. O efeito anti-inflamatório baseia-se no bloqueio de Janus kinases, no qual os receptores de citocinas dependem para exercer o seu efeito como mediadores inflamatórios através de uma cascata de sinalização intracelular. Outros estudos mostrarão se os resultados anteriores são confirmados e quais os doentes que podem beneficiar mais do tratamento com inibidores JAK.
Congresso: Conferência DDG 2021
Literatura:
- Fabri M: Patomecanismos e abordagens terapêuticas em doenças granulomatosas. Prof. Mario Fabri, MD, PV03: Palestras Plenárias 3, Conferência DDG 2021, 16.04.2021.
- Mempel M: Doenças granulomatosas. Braun-Falcos Dermatologia, Venereologia e Alergologia. www.springermedizin.de/emedpedia/braun-falcos-dermatologie-venerologie-und-allergologie (último acesso 19.05.2021)
- Inkeles MS, et al: A deconvolução do tipo celular com vias imunitárias identifica redes genéticas de defesa do hospedeiro e imunopatologia na lepra. JCI Insight 2016 Set 22; 1(15): e88843.
- Graf L, Geiser T: O camaleão entre as doenças sistémicas: “Sarcoidose”, Swiss Med Forum 2018; 18(35): 695-701.
- Mempel M: Granulomas não infecciosos da pele, 24. Outubro 2017, (último acesso 19.05.2021).
- Damsky W, et al: Tratamento de Tofacitinibe e Análise Molecular da Sarcoidose Cutânea. N Engl J Med 2018; 379: 2540-2546.
- Wang A, et al: Tratamento do granuloma anular e supressão da actividade pró-inflamatória das citocinas com tofacitinibe. J Allergy Clin Immunol 2021; 147(5): 1795-1809.
DERMATOLOGIE PRAXIS 2021; 31(3): 36-37 (publicado 31.5.21, antes da impressão).
