Pouco se sabe sobre a génese da doença de Crohn. Um olhar sobre a via de sinalização TGF-β e o papel do CYLD na sua inibição forneceu recentemente novos conhecimentos.
Apesar da investigação intensiva, os mecanismos de desenvolvimento da doença inflamatória crónica do intestino, a doença de Crohn, não são claros. A patogénese está estreitamente associada a uma via de sinalização perturbada TGF-β. Nos pacientes de Crohn, existe também uma expressão elevada da proteína CYLD, que está associada com a doença intestinal. Se e – em caso afirmativo – como é que as duas observações estão ligadas, tem sido pouco claro até agora. Um estudo recente lança luz sobre isto.
O que sabemos nós?
A citocina TGF-β (“transforming growth factor beta”) regula várias respostas celulares tais como diferenciação, proliferação, apoptose e oncogénese. Como varia exactamente, dependendo do contexto. TGF-β tem efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores, entre outros. Ao ligarem-se às quinases serina-treonina, certas R-SMADs intracelulares são fosforiladas, que depois migram como um complexo para o núcleo celular, onde inibem ou promovem a expressão de genes específicos.
Esta transmissão de sinal é influenciada pelo SMAD7. O SMAD7 bloqueia o mensageiro anti-inflamatório TGF-β1, o que leva a uma resposta imunitária melhorada. A proteína funciona assim, em certa medida, como uma contraparte do TGF-β. Está normalmente presente apenas em pequenas quantidades. Foram encontradas maiores quantidades na doença inflamatória intestinal.
O CYLD também desempenha um papel importante. A enzima codifica as proteínas supressoras de tumores. Na forma mutante, manifesta-se como cilindromatose familiar. Inicialmente descoberto como um supressor de tumores, as variantes de mutação CYLD estão agora associadas à doença de Crohn. Porque o CYLD modula o SMAD7.
Forma de emenda de CYLD como uma chave
O estudo, liderado pela Dra. Yilang Tang e pela Dra. Sonja Reissig do Instituto de Medicina Molecular da Universidade de Mainz, examinou células do cólon de pacientes de Crohn e de voluntários sem doença inflamatória intestinal. O objectivo era compreender a interacção da sinalização CYLD e TGF-β.
Posteriormente, a equipa de investigação viu confirmadas as observações anteriores: As biópsias de pacientes de Crohn mostraram um forte aumento das expressões CYLD, bem como uma diminuição da via de sinalização TGF-β em comparação com as populações saudáveis. Além disso, os médicos moleculares descobriram quem é responsável pela perturbação do caminho de sinalização: uma forma alternativa de emenda de CYLD.
A emenda é um processo de transcrição de genes em que o segmento genético não descrito (intron) é separado do codificado (exon). Este processo segue padrões diferentes, razão pela qual podem ocorrer formas alternativas de emendas. Enquanto o CYLD, juntamente com o SMAD3, promove a sinalização TGF-β, o sCYLD, uma forma curta de emenda de CYLD, inibe este processo ao aumentar a activação do SMAD7. A alteração na transmissão do sinal leva a uma hiperactividade das células effector T. O mecanismo foi comprovado em experiências com animais. Em analogia com os dados dos pacientes, os ratos com sCYLD e SMAD7 sobreexpressos desenvolveram uma colite espontânea grave. O nível de sCYLD e SMAD7 correlacionou-se com a gravidade da doença.
A busca continua
Os resultados do estudo dão um importante contributo para a compreensão da patogénese da doença de Crohn. Sugerem que o CYLD está directamente relacionado com a doença de Crohn e direccionam o foco para o mecanismo de emenda do CYLD. A sua regulamentação é relevante do ponto de vista terapêutico. Mas são necessários mais estudos com um corpo de doentes maior para avaliar esta possibilidade. O significado do mecanismo de emenda do CYLD também precisa de ser investigado com mais detalhe no que diz respeito a outras doenças inflamatórias intestinais.
Fonte: Tang Y, et al.: Alternative Splice Forms of CYLD Mediate Ubiquitination of SMAD7 to Prevent TGFB Signaling and Promote Colitis. Gastroenterol 2019; 156: 692-707.
PRÁTICA DO GP 2019; 14(4): 35
