Notícias sobre a terapia com anticorpos monoclonais

Uma doença crónica generalizada, que afecta a maioria dos jovens adultos, causa um veemente interesse financeiro e social no desenvolvimento de terapias eficazes e toleráveis. Só em 2017, dois novos anticorpos monoclonais foram aprovados pelo Swissmedic na Suíça para o tratamento da esclerose múltipla. Ambas as terapias são substâncias potentes em termos da sua eficácia (actividade de ressonância magnética e actividade de doenças clínicas). Enquanto o anticorpo anti-CD25 daclizumab ^(Zinbryta®) foi incluído na lista de especialidades pela FOPH a 1 de Março de 2017 [1], a inclusão do anticorpo ocrelizumab CD20 ^(Ocrevus®) que empobrece as células B (^Ocrevus®) [2], que foi aprovado em Setembro de 2017, foi ainda aguardado até 1 de Março de 2018. Ocrelizumab é o primeiro medicamento que pode efectivamente contribuir para retardar a progressão da doença na forma primária progressiva (PPMS) [3].

Até agora, as opções de tratamento para doentes com EM com progressão de doença altamente activa têm sido limitadas às substâncias alemtuzumab ^(Lemtrada®) e natalizumab ^(Tysabri®). Ambas as terapias são eficazes e geralmente bem toleradas. No entanto, o uso de alemtuzumab é restringido pela ocorrência frequente (até 50%) e retardada de fenómenos auto-imunes secundários e de natalizumab pela possível infecção oportunista com o vírus JC – leucoencefalopatia multifocal progressiva (LPM). Em doentes com provas serológicas de anticorpos contra o vírus anti-JC (quanto mais claramente detectáveis e maior a duração do tratamento, maior o risco (até cerca de 1:80). [4,5]) limitado. Portanto, devido aos dados positivos para a substância precursora do ocrelizumabe, rituximab ^(MabThera®) [6,7], esta estratégia terapêutica já foi frequentemente recorrida como uma utilização não rotulada.

O papel das células B na EM

A patogénese da esclerose múltipla permanece incompletamente compreendida. A importância da resposta imunitária mediada por células T, em particular o papel dos linfócitos T CD4+, é conhecida há algum tempo [8,9]. Em doentes com EM, estas células mostram reacções específicas de antigénios a várias proteínas da bainha da mielina. O crescente interesse no envolvimento dos linfócitos B na patogénese da EM tem contribuído para algumas novas descobertas de peso. As imunoglobulinas sintetizadas intratecalmente (bandas oligoclonais, OKB) detectáveis no LCR de uma grande proporção de indivíduos afectados só podem ser explicadas pela presença de linfócitos B no espaço do LCR [10]. OKB correlacionar com um curso de doença mais grave ou uma fase avançada da doença [11]. Além disso, em locais com desmielinização cortical – um aspecto da EM que é frequentemente esquecido apesar da sua grande relevância para os défices neurocognitivos [12] devido a limitações de imagem da RM – os chamados órgãos linfóides terciários são frequentemente encontrados nas meninges, que estão estruturalmente organizados de forma comparável aos órgãos linfóides secundários (incluindo os plasmócitos produtores de anticorpos) [12–14]. Outro papel importante é desempenhado pelos linfócitos B na sua influência citocinética sobre o sistema imunitário [10,15]. Esta importância tornou-se evidente quando as terapias de esgotamento das células B, que não afectaram os plasmócitos CD20-negativos e, portanto, os efeitos mediados por anticorpos dos linfócitos B, mostraram, no entanto, efeitos terapêuticos claros [16].

Caminho de sinalização Interleukin-2 como alvo (daclizumab)

O Daclizumab é um anticorpo monoclonal humanizado contra o CD25, o subunidade α do receptor IL-2 [17]. A subunidade α está localizada na superfície das células T activadas e, juntamente com as subunidades β e γ, forma um receptor com afinidade até 100× para a IL-2 [18]. Assim, o daclizumabe parece destruir selectivamente os linfócitos T que estão activamente envolvidos na patogénese inflamatória da EM.

O estudo central [17] comparou uma injecção subcutânea mensal de 150 mg daclizumab com uma injecção intramuscular semanal de 30 mcg interferon β-1a ^(Avonex®). O ponto final primário foi a taxa anual de recidivas, com aqueles que foram tratados com daclizumabe a experimentarem significativamente menos recidivas do que no grupo de controlo (0,22 vs. 0,39). Além disso, foram observadas significativamente menos (54%) lesões T2 novas ou ampliadas na ressonância magnética de seguimento com 96 semanas. O parâmetro combinado NEDA (sem evidência de actividade da doença), definido pela ausência de evidência de progressão da doença (sem progressão clínica ou anamnéstica, sem novos achados de imagem; NEDA 3), foi alcançado significativamente mais frequentemente no grupo daclizumab após 96 semanas (24,6% vs. 14,2%) [19].

Com base nestes dados de ensaio positivos, o daclizumab foi aprovado para o tratamento das formas de EM em recidiva. Na sequência de novas provas dos estudos de extensão de casos de insuficiência hepática fulminante em mais de 1% dos tratados e uma morte associada, tanto a FDA como a EMA introduziram uma restrição à indicação de tratamento de modo a que o daclizumabe só possa agora ser utilizado como tratamento de terceira linha nos EUA e na Europa, ou seja, após duas tentativas falhadas de terapia com outros medicamentos imunomoduladores comuns. Embora o Swissmedic não tenha inicialmente formulado uma restrição correspondente, foi publicada uma carta de aviso (DHPC) chamando a atenção para os casos graves de insuficiência hepática. Isto foi finalmente seguido por uma actualização em 31.01.2018, na qual o daclizumab foi agora também rebaixado para um tratamento de terceira linha na Suíça. Em 02.03.2018, o fabricante Biogen informou o Swissmedic sobre oito casos de meningite/meningoencefalite durante a terapia com daclizumab e revogou a autorização de comercialização de daclizumab ^(Zinbryta®) na Suíça e internacionalmente. O Swissmedic recomenda:

Não devem ser iniciados novos tratamentos com ^Zinbryta®.
Os médicos que prescreveram Zinbryta® devem contactar os seus pacientes rapidamente e iniciar uma mudança na medicação.
Os pacientes que estão actualmente a ser tratados com ^Zinbryta® não devem interromper a terapia por sua própria iniciativa, mas devem contactar o médico que os trata.
Se a condição neurológica piorar, a inflamação do sistema nervoso central deve ser considerada.
Devido ao risco de danos hepáticos, o médico e o paciente devem continuar a vigiar os sinais de danos hepáticos durante seis meses após a interrupção e os valores hepáticos devem ser verificados pelo menos mensalmente.

Uma vez que se sabe que podem ocorrer fenómenos autoimunes secundários induzidos pela terapia com alemtuzumab, tais efeitos secundários não são poupados mesmo com o tratamento com daclizumab. Suspeita-se que as células reguladoras e T-helper destruídas pela terapia desempenham um papel importante não só na defesa imunológica, mas também na tolerância ao auto-antigénio [20,21]. Só nos últimos anos é que o duplo papel da IL-2 e a defesa imunitária na sinalização de vias de tolerância imunitária mediada por células T foi compreendido [22]. Isto poderia explicar a frequência dos fenómenos auto-imunes mediados por terapia destes medicamentos.

Apontar células B (ocrelizumab)

Ocrelizumab é a substância sucessora humanizada do rituximab, pelo que também se liga às células CD20+ B e leva ao esgotamento de todas as células B maduras. As células de plasma e as células Pro-B são deixadas de fora. Embora o significado exacto da influência deste esgotamento das células B em várias vias de sinalização imunológica ainda não seja compreendido de forma conclusiva, os resultados dos estudos centrais falam por si:

Nos dois estudos centrais (dois estudos idênticos, OPERA I e II) [23] sobre EM recorrente-remitente com ocrelizumabe (o grupo de comparação foi tratado com interferon β-1a, ^Rebif®, 3× 44 mcg/semana em cada caso), foi demonstrada uma redução da taxa de recaída de 46% e 47%, respectivamente, em comparação com o interferon. Embora exista um efeito sensivelmente equivalente ao do daclizumabe, o efeito sobre o único parâmetro secundário, o número de lesões MRI T2 novas ou ampliadas, é impressionante. Em comparação com o interferão, houve aproximadamente 80% menos lesões novas, pelo que esta tendência foi novamente claramente acentuada a partir da 24ª semana (aproximadamente 95% menos lesões novas). O desfecho combinado NEDA foi alcançado significativamente mais frequentemente no grupo ocrelizumab após 96 semanas (47,9/47%/47,5% vs. 29,2/25%/25,1%) [24]. Deve-se notar que a comparabilidade dos dados do estudo sobre as diferentes substâncias é geralmente difícil devido às diferentes populações estudadas.

Esperança para PPMS

Após o estudo OLYMPUS com rituximab [25] para o tratamento da esclerose múltipla progressiva primária falhou o ponto final primário da progressão confirmada da incapacidade, mas a análise do subgrupo mostrou um efeito em doentes mais jovens com actividade de doença inflamatória, estas descobertas foram incorporadas no desenho do estudo do ensaio ORATORIO, que investigou o efeito do ocrelizumab na progressão da doença em PPMS [3]. O ponto final primário foi a duração da progressão confirmada da deficiência (CDP) durante 12 semanas, ou seja, uma deterioração permanente na Escala Alargada de Estado da Deficiência (EDSS). No grupo de tratamento, o CDP sofreu um atraso significativo de 24% em relação ao placebo. Esta foi a base para a aprovação da substância. Esta desaceleração de 24% na progressão da deficiência é um primeiro passo e abre novas esperanças para uma forma da doença anteriormente intratável. Na maioria dos casos, porém, a progressão é meramente atrasada e não é interrompida. Na Suíça, a indicação de tratamento não contém quaisquer restrições em relação à duração da doença, ao grau de incapacidade e às provas de qualquer actividade da doença. Contudo, é provável que o benefício da terapia seja particularmente evidente em pacientes mais jovens, apenas ligeiramente incapacitados e claramente progressivos/activos. A objectivação da progressão da doença no decurso da terapia é susceptível de ser um desafio, particularmente no caso de pacientes primários progressistas. Recomendamos a utilização sistemática de uma avaliação da capacidade de marcha, função motora e de coordenação da extremidade superior, bem como testes de congestão.

Mensagens Take-Home

Duas novas terapias de anticorpos monoclonais altamente eficazes – ocrelizumab e daclizumab – para o tratamento da esclerose múltipla recorrente-remitente (EM) chegaram à Suíça em 2017.
As células B estão a ganhar importância na compreensão da fisiopatologia da EM e no seu tratamento.
Para pacientes com EM progressiva primária, existe pela primeira vez uma opção de tratamento oficial.

Literatura:

Lista de especialidades (SL) – Preparações. www.xn--spezialittenliste-yqb.ch/ShowPreparations.aspx?searchType=ATCCODE&searchValue=L04AC01 (acedido em 13.2.2018).
^Ocrevus®, concentrado para a preparação de uma solução de infusão (ocrelizumabum). www.swissmedic.ch/swissmedic/de/home/humanarzneimittel/authorisations/new-medicines/ocrevus_konzentrat_zur_herstellung_einer_infusionsloesung_ocrelizumabum.html (chamada em 13.2.2018).
Montalban X, Hauser SL, Kappos L, et al: Ocrelizumab versus placebo na esclerose múltipla progressiva primária. N Engl J Med 2017; 376: 209-220.
McGuigan C, Craner M, Guadagno J, et al: Estratificação e monitorização do risco de leucoencefalopatia progressiva multifocal associada ao natalizumab: recomendações de um grupo de peritos. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016; 87: 117-125.
Ho P-R, Koendgen H, Campbell N, et al: Risco de leucoencefalopatia progressiva multifocal associada ao natalizumab em doentes com esclerose múltipla: uma análise retrospectiva dos dados de quatro estudos clínicos. Lancet Neurol 2017; 16: 925-933.
Castillo-Trivino T, Braithwaite D, et al: Rituximab in Relapsing and Progressive Forms of Multiple Sclerosis: A Systematic Review. PLOS UM 2013; 8: e66308.
Alping P, Frisell T, Novakova L, et al: Rituximab versus fingolimod após natalizaçao em pacientes com esclerose múltipla. Ann Neurol 2016; 79: 950-958.
Wu GF, Alvarez E: A imuno-patofisiologia da esclerose múltipla. Neurol Clin 2011; 29: 257-278.
Viglietta V, Baecher-Allan C, et al: Loss of Functional Suppression by CD4+CD25+ Regulatory T Cells in Patients with Multiple Sclerosis. J Exp Med 2004; 199: 971-979.
Staun-Ram E, Miller A: Células e regulador B em esclerose múltipla. Clin Immunol 2017; 184: 11-25.
Dobson R, Ramagopalan S: bandas oligoclonais de fluido cerebral em esclerose múltipla e síndromes clinicamente isoladas: uma meta-análise da prevalência, prognóstico e efeito da latitude. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013; 84: 909-914.
Lucchinetti CF, Popescu BFG, Bunyan RF, et al: Inflamatory Cortical Demyelination in Early Multiple Sclerosis (Desmielinização Cortical Inflamatória na Esclerose Múltipla Precoce). N Engl J Med 2011; 365: 2188-2197.
Magliozzi R, Howell OW, Reeves C, et al: Um gradiente de perda neuronal e inflamação meníngea na esclerose múltipla. Ann Neurol 2010; 68: 477-493.
Pikor NB, Prat A, Bar-Or A, Gommerman JL: Meningeal Tertiary Lymphoid Tissues and Multiple Sclerosis: A Gathering Place for Diverse Types of Immune Cells during CNS Autoimmunity. Imunol frontal 2016; 6. DOI:10.3389/fimmu.2015.00657.
Li R, Rezk A, Healy LM, et al: Cytokine-Defined B Cell Responses as Therapeutic Targets in Multiple Sclerosis. Imunol frontal 2016; 6. DOI:10.3389/fimmu.2015.00626.
Büdingen H-C von, et al: Update on the Autoimmune Pathology of Multiple Sclerosis: B-Cells as Disease-Drivers and Therapeutic Targets. Eur Neurol 2015; 73: 238-246.
Kappos L, Wiendl H, Selmaj K, et al: Daclizumab HYP versus Interferon Beta-1a em Relapsing Multiple Sclerosis. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1501481. 2015; publicado online Oct 7. DOI:10.1056/NEJMoa1501481.
Liao W, Lin J-X, Leonard WJ: citocinas da família IL-2: novas perspectivas sobre os complexos papéis da IL-2 como regulador geral da diferenciação das células T helper. Curr Opinião Immunol 2011; 23: 598-604.
Kappos L, Havrdova E, Giovannoni G. et al: Nenhuma evidência de actividade da doença em doentes que recebem daclizumab versus interferão intramuscular beta-1a para a esclerose múltipla recorrente no estudo DECIDE. Mult Scler J 2017; 23: 1736-1747.
Oh U, Blevins G, Griffith C, et al: Células T regulamentares são reduzidas durante o tratamento anti-clerose múltipla com anticorpos anti-CD25. Arch Neurol 2009; 66: 471-479.
von Kutzleben S, et al.: O esgotamento das células CD52-positivas inibe o desenvolvimento da doença auto-imune do sistema nervoso central, mas elimina uma população de células T CD8 que promove a intolerância imunitária. Implicações para a auto-imunidade secundária de alemtuzumab em esclerose múltipla. Imunologia 2017; 150: 444-455.
Cheng G, Yu A, Malek TR: tolerância às células T e o papel multifuncional da sinalização de IL-2R nas células T-regulatórias. Immunol Rev 2011; 241: 63-76.
Hauser SL, Bar-Or A, Comi G, et al: Ocrelizumab versus interferon beta-1a em recidiva de esclerose múltipla. N Engl J Med 2017; 376: 221-234.
Traboulsee A, Arnold D, Bar-Or A, et al: Ocrelizumab No Evidence of Disease Activity (NEDA) Status at 96 Weeks in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis: Analysis of the Phase III Double-Blind, Double-Dummy, Interferon beta-1a-Controlled OPERA I and OPERA II Studies (PL02.004). Neurologia 2016; 86. http://n.neurology.org/content/86/16_Supplement/PL02.004.abstract.
Hawker K, O’Connor P, Freedman MS, et al: Rituximab em pacientes com esclerose múltipla progressiva primária: resultados de um ensaio multicêntrico aleatório controlado por placebo duplo cego. Ann Neurol 2009; 66: 460-471.