No primeiro congresso da OMPE na Ásia (Singapura), os resultados de vários grandes estudos foram discutidos e classificados em termos do seu significado internacional. O objectivo da conferência era reunir peritos orientais e ocidentais a fim de gerar novos impulsos para a investigação médica.investigação. Entre outras coisas, foi apresentado um grande estudo chinês sobre a terapia de primeira linha para o cancro gástrico avançado e a incidência e controlo de tumores na cabeça e pescoço, que são endémicos na Ásia, foram discutidos em mais pormenor. Além disso, foram discutidos os resultados de um estudo de comparação directa no campo do NSCLC.
Os resultados da Fase III com grande relevância prática provêm do ensaio RADIANT 4. Pela primeira vez, um agente alvo, everolimus, mostra uma boa actividade antitumoral com um perfil de segurança razoável numa vasta gama de tumores neuroendócrinos (NET). Everolimus foi administrado a 205 dos 302 pacientes com NET avançada, progressiva, bem diferenciada e não funcional do pulmão ou do tracto gastrointestinal 10 mg/d e placebo aos restantes 97. Everolimus é um inibidor do kinase mTOR, que tem um papel fundamental na via PI3K/AKT. Em muitos tumores malignos, o caminho de sinalização PI3K/AKT é perturbado.
A idade média dos participantes era de 63 anos, 53% eram mulheres. Cerca de metade de todas as redes estava localizada no pulmão, recto, estômago ou cólon. O ponto final primário era a sobrevivência sem progressão. Outros pontos finais incluíram a sobrevivência global. Noventa e sete centros em todo o mundo participaram no estudo. Os braços do estudo foram bem equilibrados em relação às terapias anteriores, por exemplo, com análogos somatostatina.
Benefício significativo em PFS
O risco de progressão foi reduzido em mais de metade com o everolimus (HR 0,48; 95% CI 0,35-0,67; p<0,00001): Os doentes sobreviveram uma mediana de sete meses mais sem progressão (11 meses com everolimus, 3,9 meses com placebo). A primeira análise intercalar sobre a sobrevivência global também mostrou resultados promissores, embora tenha falhado o limiar de significância estatística. O risco de mortalidade foi reduzido em cerca de um terço com o inibidor de mTOR (HR 0,64).
Os eventos adversos de grau 3 ou 4 associados a drogas foram estomatite (9% everolimus vs. 0% placebo), infecção (7% vs. 0%), diarreia (7% vs. 2%), anemia (4% vs. 1%), fadiga (3% vs. 1%) e hiperglicemia (3% vs. 0%). Globalmente, o perfil de segurança era consistente com o que já é conhecido de estudos anteriores – não houve surpresas fundamentais e a maioria dos efeitos secundários eram de grau 1 e 2. A taxa de mortalidade com terapia foi de 3,5% vs. 3,1%.
Os resultados do estudo RADIANT 4 foram recebidos muito positivamente no congresso. Em particular, foi salientado que a everolimus causou uma vantagem na sobrevivência sem progressão, independentemente da localização do tumor primário, de modo que, por exemplo, os 30% de pacientes com NET do pulmão também beneficiaram – um grupo para o qual as opções de tratamento têm sido muito limitadas até agora. As opções terapêuticas para NET do intestino delgado também são limitadas após falha dos análogos somatostatinas. Everolimus tem aqui potencial; afinal, 24% da NET examinada foram localizados no ileum.
O conjunto de ferramentas terapêuticas para a NET não funcional é assim complementado por uma opção valiosa que mostra bons resultados nas áreas gastrointestinais e pulmonares em doenças avançadas. Resta saber quando é que a indicação será alargada em conformidade. Actualmente, everolimus é indicado para pacientes com uma rede avançada, progressiva, bem ou moderadamente diferenciada de origem pancreática. O estudo foi publicado na Lancet [1].
Terapia de primeira linha para o cancro gástrico – como se pode reduzir a toxicidade?
Uma possível terapia de primeira linha para o cancro gástrico avançado é a combinação de cisplatina e capecitabina. A toxicidade pode ser reduzida e a qualidade de vida melhorada substituindo a cisplatina por paclitaxel e acrescentando a terapia de manutenção de capecitabina? Um estudo da fase III apresentado no congresso investigou esta questão. De um total de 22 centros chineses, foram incluídos 320 pacientes com cancro gástrico avançado (adenocarcinoma do estômago ou da junção gastro-esofágica, histologicamente confirmado, não previsível ou metastático). O ponto final primário era a sobrevivência sem progressão. Os parâmetros secundários incluíam a sobrevivência global, taxa de resposta objectiva, taxa de doença controlada, qualidade de vida e segurança.
No que respeita à sobrevivência, a combinação investigada não trouxe qualquer benefício em comparação com a terapia padrão. Nem a sobrevivência sem progressão (5,1 vs. 5,3 meses; p=0,4) nem a sobrevivência global (12,6 vs. 11,9 meses; p=0,21) diferiram significativamente. As taxas de controlo de doenças foram também as mesmas (81,6% vs. 80,0%; p=0,75). Contudo, houve diferenças claras nas taxas de resposta e tolerabilidade: 45,5% dos doentes responderam a paclitaxel e capecitabina seguidos de capecitabina, enquanto apenas 31,7% responderam ao tratamento de comparação (p=0,0115). A qualidade de vida foi significativamente melhorada em comparação com três ciclos do regime cisplato-capecitabina. Efeitos secundários associados ao tratamento, tais como leucopenia, trombocitopenia, náuseas, vómitos e redução do consumo alimentar, foram observados com menos frequência.
Segundo os autores, o estudo fornece uma indicação importante de que a combinação de paclitaxel e capecitabina como quimioterapia de primeira linha (seguida de terapia de manutenção de capecitabina) é igualmente eficaz como uma das variantes padrão no cancro gástrico avançado, mas está associada a um perfil de segurança e tolerabilidade ligeiramente melhorado.
Tumores na cabeça e pescoço: o que há de novo?
Dois outros estudos atraíram a atenção no congresso ao apresentarem novas estratégias terapêuticas e abordagens para uma selecção óptima dos pacientes em tumores de cabeça e pescoço difíceis de tratar: KEYNOTE-028 (fase I) demonstrou a actividade anti-tumoral do pembrolizumabe numa pequena amostra de 27 pacientes com carcinoma nasofaríngeo positivo PD-L1 e LUX-H&N1 (fase III) destacou quais os subgrupos de pacientes com carcinoma espinocelular da cabeça e pescoço que beneficiam particularmente do afatinibe na segunda linha.
KEYNOTE-028: O Pembrolizumab é um anticorpo monoclonal humanizado que bloqueia a interacção entre o receptor do ponto de controlo imunitário PD-1 e o seu ligando PD-L1/-L2. Estes ligandos são sobreexpressos em certos tumores e, através da via de sinalização PD1, asseguram que as células T são limitadas na sua actividade e proliferação ou que a própria resposta imunitária antitumoral do corpo é enfraquecida. Pembrolizumab está actualmente a ser investigado em numerosas indicações. Agora, um ensaio fase Ib mostrou que de 27 pacientes com carcinoma nasofaríngeo PD-L1 positivo, sete conseguiram uma resposta parcial e 14 conseguiram uma doença estável com pembrolizumab. Uma primeira prova de actividade clínica neste colectivo e importante vislumbre de esperança para uma população fortemente pré-tratada com tumores avançados (todos os pacientes tinham carcinomas inconectáveis e/ou metastáticos, cerca de um terço tinha sido submetido a mais de cinco terapias anteriores). A taxa de resposta objectiva foi de 22,2%. A duração média da resposta foi de 10,8 meses. Cinco participantes continuam a tomar a droga. Os autores classificaram o perfil geral dos efeitos secundários como tolerável: os efeitos secundários associados a drogas foram vistos em 74,1%. Os mais comuns foram prurido (25,9%), fadiga (18,5%), hipotiroidismo (18,5%), e erupções cutâneas, pneumonite e hepatite (11% cada). Pouco menos de um terço sofreu efeitos secundários de grau 3 ou superior.
LUX-H&N1: Afatinib bloqueia a sinalização do receptor ErbB (a família ErbB inclui EGFR e HER2, 3 e 4), levando à inibição ou regressão do crescimento tumoral. A sobreexpressão do EGFR ocorre em aproximadamente 90% dos carcinomas de células escamosas da cabeça e pescoço e está associada a um mau prognóstico. Na fase III do ensaio LUX-H&N1 publicado no ano passado na Lancet Oncology, o afatinibe na segunda linha mostrou uma redução significativa do risco de progressão de 20% em relação ao metotrexato numa população com poucas opções de tratamento e um prognóstico muito pobre [2]. 483 pacientes com carcinoma espinocelular recorrente ou metastático da cabeça e pescoço com progressão sob ou após terapia à base de platina participaram.
A análise do subgrupo foi agora apresentada na ESMO Ásia. Parece que os pacientes com estado HPV negativo, amplificação EGFR, HER3 baixo, PTEN elevado e sem terapia anti-EGFR prévia beneficiam particularmente do inibidor de tirosina quinase. São estes possíveis biomarcadores ou critérios de selecção para prever um bom resultado com o medicamento? Estão actualmente em curso mais três estudos da fase III sobre o tema.
Os resultados dos dois estudos são também importantes precisamente porque a incidência de certos tumores na cabeça e pescoço está a aumentar. Embora o carcinoma nasofaríngeo ainda seja principalmente endémico na Ásia (associado ao vírus Epstein-Barr) e seja um problema de saúde muito mais relevante nesse país do que na Europa e nos EUA, foi salientado no congresso que os carcinomas orofaríngeos estão actualmente a mostrar um aumento preocupante em algumas nações industrializadas ocidentais, o que está ligado à epidemia do HPV. A nível mundial, os programas de prevenção, por exemplo em relação à abstinência do tabaco, são cruciais para reduzir a incidência de tumores na cabeça e pescoço, concordaram os peritos.
NSCLC – Estudo frente a frente com vencedor claro
Embora a aprovação para afatinibe ainda esteja pendente na área dos tumores da cabeça e pescoço, a substância activa já está a ser utilizada no cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC). Especificamente, o afatinibe é indicado como monoterapia em doentes da fase IIIb/IV com mutações activadoras de EGFR (exon 19 supressões ou exon 21 L858R substituições) que não tenham sido pré-tratados com inibidores de EGFR tirosina cinase. Na ESMO Ásia, também houve notícias sobre esta população. Um ensaio internacional de fase IIb chamado LUX-Lung 7 comparou a eficácia e segurança das duas terapêuticas alvo do EGFR afatinibe e gefitinibe na primeira linha. Os 319 doentes que não receberam tratamento foram aleatorizados para receber 40 mg/d afatinibe ou 250 mg/d gefitinibe. Com excepção de pequenas diferenças na distribuição por género (havia um pouco mais de mulheres no braço do gefitinibe), os dois grupos estavam bem equilibrados em termos das suas características de base.
O afatinibe era significativamente superior ao gefitinibe em dois pontos finais co-primários:
- Sobrevivência sem progressão: O afatinibe reduziu o risco de progressão em 27% em comparação com o gefitinibe (HR 0,73; 95% CI 0,57-0,95; p=0,0165). Após 18 meses, 27 vs. 15% dos pacientes viveram sem progressão (p=0,0176), após 24 meses 18 vs. 8% (p=0,0184).
- Tempo para o fracasso do tratamento: o afatinibe reduziu o risco de fracasso do tratamento em 27% em comparação com o gefitinibe (HR 0,73; 95% CI 0,58-0,92; p=0,0073). O tempo médio para o fracasso do tratamento foi de 13,7 vs. 11,5 meses.
Os dados finais relativos à sobrevivência global (terceiro parâmetro primário) ainda não estavam disponíveis na altura do congresso. Foram apresentados vários parâmetros secundários: por exemplo, a resposta objectiva foi 70% sob afatinibe e apenas 56% sob gefitinibe (p=0,0083). A duração média da resposta foi de 10,1 vs. 8,4 meses. O benefício do afatinibe também foi encontrado em diferentes subgrupos, incluindo por tipo de mutação (Del19, L858R), etnia (asiática, não asiática), idade (<65, ≥65 anos) e sexo.
Em ambos os braços, um número igual de pacientes, nomeadamente 6,3% cada, interromperam a terapia devido a efeitos secundários. Para o afatinibe, diarreia, fadiga e reacções cutâneas estavam entre as razões mais comuns para a descontinuação; para o gefitinibe, o aumento da alanina/aspartato aminotransferase (ALAT/AST) e pneumonia intersticial (estas não ocorreram com afatinibe). Embora a taxa global de eventos adversos graves fosse comparável em ambos os braços, as toxicidades associadas ao tratamento eram mais comuns com o afatinibe (10,6% vs. 4,4%) – o mesmo era verdade para reduções de dose consecutivas (41,9 vs. 1,9%). Os eventos adversos de grau 3 no grupo gefitinibe incluíam ALAT (7,5%), erupção cutânea/acne (3,1%), AST (2,5%) e diarreia (1,3%) – no grupo afatinibe diarreia (11,9%), erupção cutânea/acne (9,4%), fadiga (5,6%), estomatite (4,4%), paroníquia (1,9%) e náuseas (1,3%). Globalmente, as toxicidades estavam dentro do intervalo de expectativas e eram controláveis.
Conclusão positiva
O bloqueio irreversível do ErbB com afatinibe, um inibidor da segunda geração de tirosina quinase, é superior à inibição reversível do EGFR com a primeira geração de gefitinibe, concluiu LUX-Lung-7. A diferença na sobrevivência sem progressão aumentou com a terapia progressiva, sugerindo um aumento do benefício a longo prazo com afatinibe. Após dois anos, a taxa foi mais do que duplicada em comparação com o gefitinib.
Uma vez que o aumento da eficácia não tinha de ser pago com uma tolerância reduzida (a taxa de descontinuidades da terapia era baixa em ambos os braços) e os benefícios eram independentes do tipo de mutação, os dados poderiam influenciar a escolha da terapia de primeira linha para esta indicação no futuro.
Fonte: ESMO Asia, 18-21 de Dezembro de 2015, Singapura
Literatura:
- Yao JC, et al: Everolimus para o tratamento de tumores neuroendócrinos avançados e não funcionais do pulmão ou do tracto gastrointestinal (RADIANT-4): um estudo aleatório, controlado por placebo, fase 3. Lancet 2015 Dez 15 [Epub ahead of print]. DOI: 10.1016/S0140-6736(15)00817-X.
- Machiels JP, et al: Afatinib versus metotrexato como tratamento de segunda linha em pacientes com carcinoma escamoso de células escamosas recorrentes ou metastático da cabeça e pescoço que progridem em ou após terapia com base em platina (LUX-Head & Neck 1): um ensaio de fase 3 aleatorizado e aberto. Lancet Oncol 2015 Maio; 16(5): 583-594.
InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2016; 4(1): 38-41
