Os investigadores das Universidades de Bona e São Paulo conseguiram travar a inflamação crónica em ratos. Utilizaram “mini-anticorpos” feitos à medida para este fim. Com estes nanoborpos, conseguiram dissolver complexos moleculares no tecido que normalmente activam o sistema imunitário. É possível que os nanoborpos produzidos possam no futuro retardar reacções inflamatórias indesejadas que causam doenças como a artrite ou a neurodegeneração.
Não só as vilas dos ricos e belos têm uma linha directa para a polícia. As células do nosso corpo também têm um sistema de alarme sofisticado, o inflammasome. O seu componente central é a chamada molécula ASC. Em caso de perigo – como o ataque de um agente patogénico – muitos destes compostos proteicos unem-se para formar um grande complexo, o bacon ASC. Isto proporciona duas coisas: em primeiro lugar, a sua actividade faz com que a célula acumule massas de substâncias mensageiras com as quais pode recorrer ao sistema imunitário para pedir ajuda. E em segundo lugar, formam-se numerosos poros na membrana celular através dos quais estas moléculas de aviso podem alcançar o exterior e cumprir a sua tarefa.
Último pedido de ajuda da célula moribunda
Estes buracos acabam por levar ao desaparecimento da célula: “A certa altura, explode virtualmente e esvazia todo o seu conteúdo no tecido”, explica o Prof. Dr. Bernardo Franklin do Instituto de Imunidade Inata do Hospital Universitário de Bonn. “As substâncias mensageiras que são agora libertadas abruptamente agem então como um último grande grito de ajuda. Isto desencadeia o sistema imunitário numa forte resposta inflamatória que contém a infecção”. É por isso que este mecanismo de defesa imunitária inata é também imensamente importante.
No entanto, as manchas ASC também entram no tecido e podem lá permanecer por muito tempo sob certas circunstâncias. “Conseguimos agora mostrar em ratos que a sua actividade activa o sistema imunitário mesmo depois de o perigo ter sido evitado”, diz Franklin. “O resultado pode ser uma inflamação crónica que danifica gravemente o tecido. Juntamente com investigadores da Universidade de São Paulo, o grupo de trabalho de Franklin conseguiu evitar este efeito indesejável. Para este fim, utilizaram os chamados nanoborpos.
Estas substâncias activas são fragmentos de anticorpos que têm uma estrutura muito simples. “Em colaboração com o Prof. Dr. Florian Schmidt do Instituto de Imunidade Inata, gerámos nanoborpos que visam especificamente as ASC e podem dissolver as manchas”, explica o colega de Franklin, Dr. Damien Bertheloot. Os investigadores recorreram à ajuda de uma alpaca: injectaram o animal com a proteína ASC para que este desenvolvesse anticorpos correspondentes. Alguns dos anticorpos da alpaca têm uma estrutura muito simples. Isto permite que fragmentos destes anticorpos sejam produzidos e testados como os chamados nanocorpos.
Reumatismo e sintomas de gota aliviados em ratos
Os investigadores conseguiram obter a informação genética para os nanocorpos ASC a partir de amostras de sangue do animal, utilizando um procedimento complexo. “Depois inserimos esta composição genética em bactérias para que pudessem produzir o nanobody em grandes quantidades”, explica Bertheloot. A equipa provou que o ingrediente activo pode dissolver as manchas ASC em culturas de células humanas, mas também em ratos. “Nas nossas experiências, os ratos têm reumatismo e sintomas de gota”, explica Bertheloot. “Após a administração da nanobódia, a inflamação e também a saúde dos roedores melhoraram significativamente”.
Os nanocorpos são muito pequenos em comparação com os anticorpos normais. Por conseguinte, são excelentemente adequados para dissolver tais complexos moleculares. Isto porque ainda podem alcançar lugares onde seria demasiado estreito para grandes substâncias activas. Além disso, os anticorpos normais estimulam ainda mais o sistema imunitário e podem, portanto, aumentar a inflamação – uma propriedade que falta aos nanoborpos.
Os resultados também são interessantes por outra razão: estudos indicam que as manchas ASC também podem causar danos consideráveis no cérebro. Aí parecem servir como uma espécie de “núcleo de cristalização” para a proteína Aß. No cérebro dos doentes de Alzheimer, o Aß aglomera-se para formar grandes complexos proteicos chamados placas. Presumivelmente, o bacon ASC pode desencadear esta aglomeração. “Talvez seja portanto possível abrandar este processo com a ajuda dos nossos nanocorpos”, espera Franklin, membro do cluster de excelência ImmunoSensation2 da Universidade de Bona. “Queremos agora investigar esta possibilidade num estudo de seguimento”.
Ao mesmo tempo, porém, adverte contra expectativas demasiado elevadas: Mesmo no caso ideal, passarão anos até que os resultados conduzam possivelmente a novos medicamentos.
Publicação original:
Damien Bertheloot et al: Nanobodies dismantle post-pyroptotic ASC specks and counteract inflammation in vivo; EMBO Molecular Medicine; DOI: https://doi.org/10.15252/emmm.202115415
