Nova aprovação do campo da medicina de precisão molecular

A terapia de combinação orientada com encorafenibe e binimetinib tornou-se recentemente disponível na Suíça para adultos com melanoma não-resectável ou metastásico com uma mutação ^BRAFV600. A aprovação baseia-se no estudo de Colombo, no qual foram atingidos o ponto final primário de sobrevivência sem progressão, bem como vários pontos finais secundários.

Isto expande o espectro terapêutico para esta indicação através de uma opção eficaz e ao mesmo tempo tolerável, como o Prof. Dr. Reinhard Dummer, Director Adjunto da Clínica de Dermatologia e Chefe do Centro de Tumores de Pele do Hospital Universitário de Zurique e primeiro autor do estudo COLUMBUS relevante para a aprovação, demonstrado numa conferência de imprensa organizada por Pierre Fabre com base nos dados actuais. A inibição de BRAF-MEK ^(BRAFTOVI® e ^MEKTOVI®) foi aprovada nos EUA em Julho de 2018 e na UE dois meses mais tarde. Desde Dezembro de 2019, a terapia combinada está agora também disponível na Suíça [1–3]. Após um longo período sem progressos significativos no campo da investigação de opções de tratamento para o melanoma modificado por BRAF, vários inibidores de BRAF e MEK, bem como imunoterapias, receberam autorização de comercialização na Europa desde 2011. A terapia combinada encorafenib/binimetinib, que agora também está disponível na Suíça, provou ser eficaz e tolerável no melanoma ^BRAFV600 mutante avançado. Este é outro marco no avanço das opções de tratamento na medicina de precisão molecular oncológica, o que melhorou significativamente a probabilidade de sobrevivência das pessoas afectadas.

A combinação leva a melhores efeitos do que a monoterapia

A eficácia e a segurança foram testadas no ensaio COLUMBUS fase III aleatorizado, aberto e controlado activamente [4]. Estavam incluídos 577 pacientes com melanoma maligno local avançado, não previsível ou metastático com ^mutação BRAFV600 (subtipo V600 E ou K). Encorafenib 450 mg (uma vez por dia) e binimetinib 45 mg (duas vezes por dia) foram comparados com o encorafenib 300 mg (uma vez por dia) monoterapia e vemurafenib 960 mg (duas vezes por dia) monoterapia. O Prof. Dummer, chefe e primeiro autor do estudo COLUMBUS, sublinha que a dose muito mais elevada de encorafenibe é possível quando combinada com o inibidor MEK porque, em contraste com a condição de monoterapia, não há aumento dos efeitos secundários dependentes da dose, o que pode ser explicado pelo mecanismo biológico de uma activação paradoxal da via de transdução do sinal [1]. A aleatorização para os três braços de tratamento foi feita numa proporção de 1:1:1. Embora o pré-tratamento com imunoterapia fosse permitido no cenário avançado/metastásico, mais de 90% dos pacientes receberam terapia de estudo de primeira linha, explicou o Prof. Dummer [1,4].

Resultados do estudo COLUMBUS

O ponto final primário foi a sobrevivência sem progressão (PFS) após avaliação central com terapia combinada em comparação com a monoterapia com vemurafenibe. O principal desfecho secundário foi PFS com terapia combinada em comparação com monoterapia de encorafenibe e vemurafenibe. Com uma PFS mediana sob terapia de combinação orientada de 14,9 meses, encorafenibe mais binimetinibe foi significativamente superior à monoterapia com vemurafenibe (7,3 meses) (HR: 0,54; 95% CI: 0,41-0,71; p<0,0001) e também melhor que apenas o tratamento encorafenib (9,6 meses; HR: 0,68; 95% CI: 0,52-0,90; p<0,007) [4].

Sobrevivência global (OS) foi encontrada uma mediana de 33,6 meses com a combinação, em comparação com uma mediana de 16,9 meses com vemurafenibe (HR: 0,61; 95% CI: 0,47-0,79; nominal p<0,0001) [5]. Os dados também deixam claro que as imunoterapias subsequentes não pareciam ter impacto nos resultados do SO do estudo, uma vez que a monoterapia com vemurafenibe no braço comparador forneceu resultados muito consistentes com estudos anteriores, observou o Prof. Dummer. A mediana de sobrevivência global, o intervalo sem progressão e a taxa de resposta são muito consistentes nos três grandes ensaios com vemurafenibe como controlo (COLUMBUS I, COMBI-v, coBRIM) [1].

Bons dados a longo prazo durante um período de quatro anos

Num seguimento recente apresentado no congresso ASCO, os dados foram novamente avaliados após 48,8 meses de seguimento [6]. A diferença na mediana PFS manteve-se constante em comparação com avaliações anteriores em 14,9 vs. 7,3 meses (HR: 0,51; 95% CI: 0,39-0,67) [4,5]. O SO em terapia combinada foi uma mediana de 33,6 meses (95% CI: 24,4-39,2). Em contraste, os pacientes sobreviveram a uma mediana de 16,9 meses (95% CI: 14,0-24,5) em monoterapia de vemurafenibe. “Durante o longo período de observação de quatro anos, mostra que as curvas de sobrevivência de ^BRAFTOVI® mais ^MEKTOVI® e vemurafenibe permanecem claramente separadas”, explicou Dummer. Globalmente, a probabilidade de sobrevivência após quatro anos era de 39% vs. 25% (HR: 0,61; 95% CI: 0,48-0,79).

Os acontecimentos adversos mais frequentes (todos os graus) sob terapia combinada permaneceram quase inalterados após quatro anos. Eram náuseas (44%), diarreia (39%), vómitos (32%), fadiga (30%), artralgia (29%), elevação da creatina fosfoquinase (26%), dor de cabeça (26%) e obstipação (25%). Manifestações típicas da substância que requerem monitorização regular, tais como aumento da fotossensibilidade ou pirexia, foram observadas com uma frequência bastante baixa sob encorafenibe mais binimetinib [6]. Outros efeitos secundários, especialmente reacções cutâneas induzidas por inibidores de BRAF, são também menos pronunciados na terapia combinada do que na monoterapia [1]. O Prof. Dummer acrescentou: “Os efeitos secundários sob a terapia de combinação são bem administráveis na prática”.

Expectativa de vida mais elevada do que com opções de tratamento anteriores

Até há 10 anos atrás, era de esperar uma sobrevivência média global de apenas 8,5 meses, apesar da terapia, que desde então mudou [7,8]. “A sobrevivência a longo prazo está a tornar-se cada vez mais um objectivo terapêutico realista”, sublinhou o Professor Dummer. Além dos inibidores do ponto de controlo imunitário, a introdução dos inibidores BRAF e MEK há alguns anos foi um marco para o prognóstico dos pacientes afectados – esta opção terapêutica tornou-se agora firmemente estabelecida. A combinação de inibidores de BRAF e MEK melhora as taxas de resposta, bem como a sobrevivência global, com muitas toxicidade reduzidas em comparação com a monoterapia, permitindo uma longa duração do tratamento com alta intensidade de dose [9,10].

Fonte: Pierre Fabre

Literatura:

Dummer R: Palestra, Prof. Dr. med. Reinhard Dummer, Hospital Universitário de Zurique, Clínica de Dermatologia,
Stv. Director Clínico e Chefe do Centro de Cancro da Pele, Pierre Fabre Press fireeside chat, 12.12.2019
Informação especializada ^BRAFTOVI®, em www.swissmedicinfo.ch, último acesso 06.01.2020.
Informação técnica ^MEKTOVI®, em www.swissmedicinfo.ch, último acesso 06.01.2020.
Dummer R, et al: Encorafenib mais binimetinib contra vemurafenib ou encorafenib em doentes com melanoma BRAF-mutante (COLUMBUS): um ensaio multicêntrico, aberto, fase 3 aleatorizado. Lancet Oncol 2018; 19(5): 603-615.
Dummer R, et al: Sobrevivência global em doentes com melanoma BRAF-mutante recebendo encorafenib mais binimetinib versus vemurafenib ou encorafenib (COLUMBUS): um ensaio multicêntrico, de rótulo aberto, aleatório, fase 3. Lancet Oncol 2018; 19(10): 1315-1327.
Liszkay G, et al: Update on Overall Survival in COLUMBUS: Um ensaio aleatório fase III de encorafenib (ENCO) mais binimetinib (BINI) versus vemurafenib (VEM) ou ENCO em doentes com BRAF V600-mutant melanoma. J Clin Oncol 2019; 37 (suppl): Abstr 9512 e apresentação de poster.
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Liga Suíça contra o Cancro. Cancro na Suíça: números importantes, a partir de Dezembro de 2018; www.krebsliga.ch/ueber-krebs/, acedido pela última vez em 28.11.2019.
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Arozarena I, Wellbrock C: Superando a resistência aos inibidores de BRAF. Ann Transl Med 2017; 5: 387.