A 29ª ECTRIMS (Congresso do Comité Europeu de Investigação e Tratamento na Esclerose Múltipla) e a 18ª RIMS (Conferência Anual de Reabilitação em EM) realizaram-se em Copenhaga de 2 a 5 de Outubro de 2013. Com quase 8000 participantes, o congresso teve mais visitantes do que nunca. O elevado número de participantes indica o grande esforço científico e interesse em compreender e tratar melhor esta doença neurológica comum com as suas por vezes graves consequências médicas e socioeconómicas. Neste artigo, os aspectos mais interessantes e importantes deste grande congresso, do ponto de vista dos autores, são apresentados de forma sucinta e sem pretensões de serem completos.
Terapias estabelecidas
Interferões e acetato de glatiramer: O diagnóstico mais precoce possível e um início precoce da terapia com as terapias aprovadas (interferões beta 1a s.c./i.m., Rebif® e Avonex®, 1b s.c., Betaferon®, e acetato de glatiramer, Copaxone®) podem comprovadamente levar a uma influência positiva no curso da doença e a uma redução da mortalidade.
Os beta-interferões pegilados estão em desenvolvimento. A sua eficácia e tolerabilidade poderiam ser comprovadas em alguns estudos. De acordo com os resultados do estudo inicial, o efeito na RM é melhor com aplicação a cada quinzena do que com aplicação mensal (estudo ADVANCE).
Fingolimod (Gilenya®): O efeito terapêutico conhecido já provou ser sustentado ao longo de cinco anos. 33% dos pacientes estão livres da actividade da doença após dois anos (clinicamente, radiologicamente; após um ano aproximadamente 46%). No que diz respeito às reacções adversas conhecidas aos medicamentos, não existem novos dados de segurança relevantes.
Natalizumab (Tysabri®): A injecção subcutânea de natalizumab pode ser uma alternativa à administração intravenosa no futuro (Woodworth et al., poster 529). Estão a ser investigadas alterações na dosagem e no intervalo de tratamento (por exemplo, Ryerson et al., cartaz 1068).
Existem actualmente mais de 400 casos conhecidos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LPM) em todo o mundo em doentes com EM tratados com natalizumab. Para além dos três factores de risco conhecidos para LPM (duração da terapia >2 anos, pré-tratamento imunossupressor, estatuto JCV-AK utilizando StratifyJCV™: positivo), estão actualmente a ser investigados outros parâmetros para uma melhor avaliação do risco. O nível do título JCV-AK (StratifyJCV™) parece ter um significado para o risco (títulos mais altos = risco mais alto; [1]) e pode ser útil para o diagnóstico de LPM (títulos crescentes). Uma percentagem significativamente reduzida de linfócitos T CD4-positivos com L-selectina pode também significar um risco mais elevado de LPM [2].
Para confirmar o diagnóstico de LPM, devem ser realizadas pelo menos três punções lombares com JCV-PCR no LCR (resultados falsos negativos) antes da realização de uma biópsia cerebral. A síndrome de reconstituição imunitária inflamatória (IRIS) ocorre geralmente três a quatro semanas após a remoção do natalizumab do corpo (plasmaférese). Profilacticamente, mefloquina, mirtazapina ou cidofovir (cuidado: nefroprotecção necessária) podem ser experimentados. Os pulsos esteróides repetitivos são recomendados durante o IRIS. Devido ao elevado risco de crises epilépticas, a administração de anticonvulsivos deve ser considerada. No total, 77% dos pacientes com esclerose múltipla com LPM sobrevivem.
Novas terapias
Alemtuzumab: Alemtuzumab (Lemtrada®) recebeu aprovação na UE a 17 de Setembro de 2013 para o tratamento da esclerose múltipla activa e recaída. A actividade deve ser demonstrada clínica ou radiologicamente, embora não tenham sido definidos critérios precisos para o efeito. Na Suíça, o pedido de autorização está pendente com o Swissmedic. A aprovação foi baseada no CAMMS223 (pacientes ingénuos ao tratamento; redução relativa da taxa anual de recidivas vs. interferão beta-1a s.c. 74%). [p<0,001]), a CARE-MS 1- (pacientes com tratamento ingénuo; redução relativa da taxa anual de recaídas em comparação com o interferon beta-1a s.c. 54,9%. [p<0,0001]) e o ensaio CARE-MS 2 (terapia de escalonamento; redução relativa da taxa anual de recidivas vs. interferão beta-1a s.c. 49,4%. [p<0,0001]).
Com base nos dados actualmente disponíveis, pode afirmar-se que o efeito terapêutico do tratamento dura até ao terceiro ano. Não surgiram novos aspectos no que respeita ao perfil de segurança. As reacções adversas mais importantes incluem perturbações auto-imunes da tiróide (hiper e hipotiroidismo), que ocorrem em cerca de 36% dos doentes tratados no prazo de 48 meses. Notar casos de púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), que ocorre de forma severa em cerca de 1% dos doentes tratados, geralmente 14-36 meses após a exposição inicial. As nefropatias, incluindo a síndrome de Goodpasture (glomerulonefrite anti-GBM), ocorrem em cerca de 0,3% dos doentes. São de esperar reacções associadas à infusão durante a infusão (5 dias seguidos no primeiro ano, 3 dias seguidos no segundo ano à 12 mg alemtuzumab).
Fumarato de dimetilo: O fumarato de dimetilo (Tecfidera®) foi aprovado nos EUA desde 27 de Março de 2013 para o tratamento de formas recidivantes de esclerose múltipla. A aprovação foi solicitada e está pendente na Suíça e na UE.
A aprovação baseia-se em dois grandes ensaios centrais, DEFINE (redução relativa da taxa anual de recidivas versus placebo 47% [p<0,001]) e CONFIRM (redução relativa da taxa anual de recidivas versus placebo 44% [p<0,001], versus acetato de glatiramer 28,6% [p<0,05]), que demonstraram a segurança e eficácia do fumarato de dimetilo no tratamento das formas de recidiva da esclerose múltipla.
Com base nos dados actualmente disponíveis, pode afirmar-se que o efeito terapêutico continua no quarto ano. 23% dos pacientes estão livres de actividade da doença após dois anos (clínica, radiológica; após um ano aproximadamente 50%; dados agrupados de DEFINE e CONFIRM).
As reacções adversas mais comuns incluem os chamados “ruborização” e efeitos secundários gastrointestinais. Deve ser dada atenção aos casos raros de leucopenia e disfunção renal. Na Europa, foram relatados quatro casos de LPM com fumarato de dimetilo (2 doentes com EM, 2 doentes com psoríase). Os casos têm em comum o facto de os pacientes terem sido anteriormente leucopénicos de forma persistente durante pelo menos seis meses.
Teriflunomida: Teriflunomida (Aubagio®) foi aprovada na Suíça em 5.11.2013 para o tratamento de esclerose múltipla recorrente-remitente.
A base para a aprovação foram dois estudos da fase III, o TEMSO (redução relativa da taxa anual de recidivas em comparação com placebo 31,5% [p<0,001]) e o estudo TOWER (redução relativa da taxa anual de recidivas em comparação com placebo 36,3% [p<0,001]).
Os efeitos secundários mais comuns foram o aumento das enzimas hepáticas, dor de cabeça, enfraquecimento do cabelo, diarreia e parestesia.
Os primeiros resultados foram obtidos na ECTRIMS a partir de um estudo internacional de fase III (TOPIC; Miller et al.) em doentes com síndrome clinicamente isolada (CIS). Em comparação com placebo, o risco de desenvolvimento de EM clinicamente definidas foi reduzido em 42,6%. O risco de desenvolver outra recaída ou uma nova lesão visível na RM foi reduzido em 35% (redução do risco relativo).
Factores de risco
Mês de nascimento: A suspeita de associação entre o mês de nascimento e a incidência de esclerose múltipla deve-se provavelmente a um erro de tipo 1. De acordo com um artigo de Willer et al. [3], presumiu-se que um nascimento na Primavera aumentaria o risco de desenvolver esclerose múltipla e um nascimento no Inverno diminuiria o risco. Num papel de cartaz de Fiddes et al. (Poster 415) mostrou que o mês de nascimento na população em geral varia muito sazonalmente, de ano para ano e de país para país. Se isto não for corrigido na análise, existe um elevado risco de um resultado falso positivo.
Álcool, obesidade, tabagismo e consumo de sal: O consumo de álcool e a obesidade também foram identificados como factores de risco para a esclerose múltipla. O uso de nicotina é conhecido há algum tempo como sendo um factor de risco. A dose cumulativa de fumo determina o nível de risco. Após uma paragem de nicotina, o risco só volta a diminuir ao fim de dez anos [4]. A actividade da doença da esclerose múltipla também é dita dependente do consumo de sal. A razão de probabilidade é de 3,5 por grama de consumo de sal por dia (Correale et al., cartaz 119).
Patogénese
Uma nova explicação interessante para o desenvolvimento da esclerose múltipla é a hipótese do retrovírus-superantigénio. Como causa da coexistência de inflamação e degeneração, este conceito patogénico assume que os retrovírus endógenos humanos (HERV) e as suas proteínas de revestimento codificadas contribuem como superantigénios para as respostas inflamatórias observadas na esclerose múltipla [5]. Possivelmente este efeito estende-se tanto às células T como às células B. É possível que novas abordagens terapêuticas possam ser desenvolvidas através da compreensão dos mecanismos de inibição ou desinibição da expressão HERV.
Jochen Vehoff, MD
Pract. med. Stefanie Müller
Prof. Dr. med. Barbara Tettenborn
Fonte: 29º Congresso do Comité Europeu de Investigação e Tratamento na Esclerose Múltipla (ECTRIMS) e 18ª Conferência Anual de Reabilitação em EM (RIMS), 2-5 de Outubro de 2013, Copenhaga.
Literatura:
- Trampe, et al: anticorpos contra o vírus anti-JC numa grande coorte alemã de esclerose múltipla tratada com natalizumab. Neurologia 2012; 78(22): 1736-1742.
- Schwab N, et al: L-selectin é um possível biomarcador para o risco individual de LPM em doentes com esclerose múltipla tratados com natalizumab. Neurologia 2013 Set 3; 81(10): 865-871.
- Willer CJ, et al: Timing of birth and risk of multiple sclerosis: population based study. BMJ 2005; 330: 120.
- Hedström AK, et al: Susceptibilidade ao fumo e à esclerose múltipla. Eur J Epidemiol 2013 Nov; 28(11): 867-874. doi: 10.1007/s10654-013-9853-4. Epub 2013 Oct 22.
- Emmer A, et al: Hipótese de superantigénio retrovirus de esclerose múltipla. Nervenarzt 2013; 84: 1245-1246.
InFo Neurologia & Psiquiatria 2014; 12(1): 42-45
