Novas directrizes de consenso do grupo de trabalho TDM da AGNP

A determinação de drogas psicotrópicas no sangue (monitorização de drogas terapêuticas, TDM) contribui para uma terapia óptima e personalizada do paciente psiquiátrico. Este documento é uma breve introdução às directrizes de consenso renovado do grupo AGNP-TDM.

A determinação do nível sanguíneo de fármacos psicotrópicos serve para clarificar as características farmacocinéticas em pacientes individuais e contribui assim para optimizar a terapia. As directrizes para a monitorização de medicamentos terapêuticos (TDM) publicadas durante as últimas décadas provêm quase exclusivamente do grupo TDM da Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP). Seguindo as directrizes do grupo TDM publicadas em 2004 [1] e 2011 [2], foi apresentada em 2017 uma versão actualizada em inglês, que foi expandida para incluir um grande número de medicamentos [3] e está agora disponível tanto como uma versão abrangente [4] como como uma versão resumida [5] em alemão. A versão resumida da directriz original aqui apresentada (em formato electrónico tanto em alemão como em francês) destina-se a encorajar o leitor a regressar à versão original em inglês: está disponível gratuitamente no website www.agnp.de e oferece o potencial para melhorar a eficácia e a tolerabilidade da neuropsicofarmacoterapia utilizando TDM para o benefício directo dos pacientes e para reduzir os custos da terapia. Para ilustrar a aplicação prática desta orientação consensual, é apresentada uma situação clínica anteriormente não publicada para ilustração (paciente A., caixa).

Indicações para o TDM

A medição dos níveis de sangue das drogas não deve ser feita sem indicação precisa. Assim, a Tabela 1 apresenta uma selecção de situações em que a TDM se revela útil.

No doente A, a medição do nível sanguíneo foi indicada por várias razões: reacção adversa aos medicamentos na dose recomendada, infecção aguda e tratamento com substrato de CYP1A2 (aqui olanzapina) e suspeita de interacção medicamentosa (aqui cessação do tabagismo). Uma medição do nível sanguíneo já teria sido indicada antes do aumento da dose de 20 mg para 40 mg devido ao regresso dos sintomas sob dose adequada.

Níveis de recomendação

Existe consenso sobre a necessidade de determinações de lítio porque o lítio tem uma gama terapêutica estreita, na medida em que níveis sanguíneos demasiado baixos estão associados à ineficácia terapêutica, enquanto níveis sanguíneos demasiado elevados estão associados a um risco de toxicidade. O TDM não é geralmente muito útil para outros medicamentos que, como a agomelatina, têm uma meia-vida de eliminação extremamente curta. O grupo AGNP-TDM definiu, portanto, quatro níveis de recomendação:

• Grau 1: fortemente recomendado (por exemplo, lítio)
• Grau 2: recomendado (por exemplo, risperidona)
• Grau 3: útil (por exemplo, fluoxetina)
• Grau 4: potencialmente útil (por exemplo, agomelatina)

O TDM é fortemente recomendado para 19 dos 154 medicamentos estudados.

Voltando ao nosso estudo de caso, paciente A.: No caso da olanzapina, TDM com grau de recomendação 1 é fortemente recomendado (Tab. 2), embora em casos individuais também possa fazer sentido determinar não só a substância mãe mas também o metabolito não activo N-desmetilolanzapina.

Contudo, nem todos os laboratórios oferecem esta determinação, uma vez que pode haver problemas na obtenção de substâncias de referência.

Gamas de referência terapêuticas e dose-relacionadas

Duas questões surgem primeiro para a interpretação dos resultados da TDM:

1. A concentração medida do medicamento está dentro ou fora da gama de referência terapêutica?
2. Corresponde ao que é de esperar em pacientes sem comedicação e sem peculiaridades genéticas na dose prescrita?

O quadro 2 mostra as gamas de referência terapêutica das concentrações sanguíneas de fármacos seleccionados. Estas são concentrações em que se pode esperar uma resposta terapêutica e uma boa tolerabilidade.

No doente A., o seguinte nível sanguíneo foi medido sob a dose de olanzapina de 40 mg: Olanzapina 118 ng/mL (gama de referência terapêutica 20-60 ng/mL). O valor estava acima da gama de referência terapêutica, mesmo acima do limiar de aviso do laboratório (100 ng/mL), ou seja, na gama potencialmente tóxica. Por conseguinte, os resultados do laboratório foram comunicados aos médicos assistentes por telefone imediatamente após a recepção do valor. Além disso, o laboratório calculou e informou que o nível de sangue no momento do acidente deve ter sido superior a 200 ng/mL.

O quadro 3 apresenta os dados farmacocinéticos de uma selecção de antidepressivos e antipsicóticos. A partir da dose e dos chamados factores DRC (“dose relacionada com a concentração”), pode calcular-se qual a gama de níveis sanguíneos que se pode esperar normalmente para uma determinada dose. Os factores da RDC foram calculados a partir de dados farmacocinéticos (desalfandegamento, biodisponibilidade e eliminação de meia-vida) retirados da literatura actual. Para RDC, o valor médio (“médio”) é dado no Quadro 3, bem como os valores-limite “baixo” e “alto”, que correspondem ao intervalo da média ± um desvio padrão (SD). O intervalo contém assim 68% de uma distribuição normal dos factores da RDC. A RDC (média, baixa, alta) deve ser multiplicada pela dose que o paciente recebeu para obter a média e os limites superior e inferior, ou seja, a chamada gama de referência relacionada com a dose.

O paciente A. foi tratado pela última vez com 40 mg/dia de olanzapina. O intervalo de referência relacionado com a dose calculada utilizando os factores da RDC situa-se assim entre 1,19 × 40 = 48 ng/mL (baixo) e 2,50 × 40 = 100 ng/mL (alto). Assim, o nível medido de olanzapina no sangue (118 ng/mL, 48 horas após a descontinuação) está claramente acima da concentração normalmente esperada do medicamento – especialmente quando o laboratório tinha calculado que a concentração no momento do acidente deve ter sido superior a 200 ng/mL.

Interpretação dos resultados

A interpretação dos resultados é uma etapa importante no processo TDM para tirar o máximo partido dos benefícios associados ao TDM. É particularmente desafiante, pois requer bons conhecimentos teóricos da farmacocinética e farmacodinâmica dos medicamentos, como mostra o exemplo clínico.

No paciente A., há várias causas para o aumento dos níveis de olanzapina:

1. O aumento da dose
2. O CYP1A2, que é induzido nos fumadores, é a principal enzima na decomposição da olanzapina. Esta indução desapareceu em grande parte em poucos dias [6] após o paciente ter deixado de fumar [7], de modo que era de esperar uma eliminação lenta da olanzapina.
3. Possivelmente também infecção, pois pode haver inibição do CYP1A2 devido ao aumento de mediadores imunitários.

Além disso, é importante notar que foi relatado um efeito inibitório do CYP1A2 por infecções por clozapina, mas ainda não por olanzapina. TDM esclareceu que o paciente tinha provavelmente sofrido o seu acidente devido a delírios induzidos por olanzapina. As concentrações encontravam-se nas gamas comunicadas sob o depósito de olanzapina na síndrome pós-injecção [8]. Não havia indícios de suicídio. O paciente foi transferido para o hospital psiquiátrico após os níveis de drogas terem descido abaixo de 100 ng/mL e depois teve alta.

A caminho de uma terapia personalizada

A directriz AGNP TDM visava resumir as gamas de referência terapêutica e dosológica, os limiares de alerta laboratorial, as indicações e os níveis de recomendação para a utilização de TDM para mais de 154 drogas neuropsicotrópicas. O Quadro 4 fornece uma visão incompleta de outros tópicos discutidos na directriz. A orientação consensual para a TDM em neuropsicofarmacologia contém uma riqueza de informação baseada na avaliação de mais de 1350 referências e na consideração da experiência pessoal dos autores. Juntamente com os conselhos práticos, permite uma aplicação adequada do TDM para uma terapia óptima e personalizada do doente psiquiátrico. Relativamente à utilização de testes farmacogenéticos, é feita referência a uma revisão crítica recentemente publicada nesta revista [9]. É evidente que a melhor utilização possível de TDM em neuropsiquiatria requer a colaboração entre o médico assistente, o laboratório e um especialista em farmacocinética.

Mensagens Take-Home

• A determinação de drogas psicotrópicas no sangue (monitorização de drogas terapêuticas, TDM) contribui para uma terapia óptima e personalizada do paciente psiquiátrico.
• As directrizes de consenso do grupo AGNP TDM estão agora disponíveis como uma edição renovada e muito expandida, mais uma vez tendo em conta a combinação de TDM e testes farmacogenéticos.
• Este artigo é uma breve introdução a estas directrizes, cuja versão original está disponível gratuitamente em www.agn.de.

Literatura:

1. Baumann P, et al: As directrizes de consenso do grupo de peritos AGNP-TDM: monitorização de drogas terapêuticas em psiquiatria. Farmacopsiquiatria 2004; 37(6): 243-265.
2. Hiemke C, et al: AGNP consensus guidelines for therapeutic drug monitoring in psychiatry: Update 2011. Pharmacopsychiatry 2011; 44(6): 195-235.
3. Hiemke C, et al: Consensus guidelines for therapeutic drug monitoring in neuropsychopharmacology: Update 2017. Pharmacopsychiatry 2018; 51(1-2): 9-62.
4. Hefner G, et al: Consensus guidelines for therapeutic drug monitoring in neuropsychopharmacology: update 2017. Psicofarmacotherapy 2017; 25(3): 92-140.
5. Unterecker S, et al.: Monitorização de Medicamentos Terapêuticos em Neuropsicofarmacologia. Resumo das directrizes de consenso de 2017 do grupo de trabalho TDM da AGNP. Neurologista de 2018.
6. Faber MS, Fuhr U: Resposta temporal da actividade do citocromo P450 1A2 na cessação do tabagismo pesado. Farmacologia clínica e terapêutica 2004; 76(2): 178-184.
7. Anel BJ, et al: Identificação dos citocromos humanos P450 responsáveis pela formação in vitro dos principais metabolitos oxidantes do agente antipsicótico olanzapina. J Pharmacol Exp Ther 1996; 276(2): 658-666.
8. Sarangula SM, et al: Síndrome de delírio/sedação pós-injecção com injecção de depósito de olanzapina. Indian J Psychol Med 2016; 38(4): 366-369.
9. Baumann P, et al.: Personalised therapy for psychotropic drugs: basic principles and practical advice for pharmacogenetic testing. Info Neurol Psych 2017; 15(6): 21-30. A versão francesa pode ser encontrada em www.medizinonline.com/artikel/baumann_pharmacogenomique_therapie, a partir de 18.1.19.

InFo NEUROLOGIA & PSYCHIATRY 2019; 17(1): 20-24.