Numerosas novas classes de medicamentos estão actualmente em desenvolvimento, e o objectivo de tratamento individualizado de doenças inflamatórias crónicas do intestino com poucos efeitos secundários está a aproximar-se. Os biomarcadores desempenham aqui um papel importante, que pode dar indicações sobre qual a terapia mais adequada para o respectivo paciente. O Prof. Dr. Raja Atreya, Hospital Universitário Erlangen, falou sobre algumas novas formas de terapia.
Numerosas novas classes de medicamentos estão actualmente em desenvolvimento, e o objectivo de tratamento individualizado de doenças inflamatórias crónicas do intestino com poucos efeitos secundários está a aproximar-se. Os biomarcadores assumirão provavelmente um papel importante no futuro na escolha individual mais adequada da terapia. O Prof. Dr. Raja Atreya, Hospital Universitário Erlangen, Alemanha, falou sobre algumas novas formas de terapia.
Os doentes que sofrem de doença de Crohn moderada a grave e activa podem agora ser tratados com o anticorpo monoclonal anti-IL-12/23 ustekinumab na Suíça. Isto desde que a resposta às terapias convencionais ou à terapia biológica anti-TNF tenha sido anteriormente insuficiente ou perdida novamente, ou que existam contra-indicações para estas terapias ou que tenha sido estabelecida uma intolerância. No estudo aleatório de dupla ocultação controlado por placebo UNITI-2, os doentes receberam uma única dose intravenosa de ustekinumab após falha das terapias convencionais (imunossupressores, glucocorticóides) [1]. Na semana 8, 40,2% estavam em remissão clínica (o Crohn’s Disease Activity Index [CDAI] pontua abaixo de 150). No ensaio UNITI-1 de pacientes após a não resposta primária ou secundária à biologia anti-TNF, menos pacientes (20,9%) estavam em remissão na semana 8 [1]. Um aumento da eficácia clínica em pacientes anti-TNF-naïve não só é detectável com ustekinumab, mas com todas as substâncias terapêuticas, disse o orador.
Terapias selectivamente dirigidas contra a IL-23
As citocinas pró-inflamatórias IL-12 e Il-23 são heterodímeros, uma subunidade da qual (p40) está presente em ambas as interleucinas e está bloqueada por ustekinumab. O selectivo anti-IL-23 biologic risankizumab bloqueia p19, a outra subunidade da IL-23. Um estudo de indução controlado por placebo (fase 2) realizado com risankizumab na doença de Crohn envolveu na sua maioria (93%) doentes que tinham sido previamente tratados com anticorpos anti-TNF (na sua maioria com falha de tratamento) [2]. Na semana 12, 600 mg de risankizumab (por via intravenosa nas semanas 0, 4 e 8) conseguiram a remissão clínica em 37% dos doentes maioritariamente refractários (placebo em 15%) [2]. Outro inibidor selectivo da IL-23 (MEDI2070) atingiu a remissão clínica na semana 8 em pacientes anti-TNF-refractários com a doença de Crohn em 27% (placebo em 15%), disse o orador. Embora a eficácia clínica dos inibidores de IL-23 tenha sido estabelecida em doentes anti-TNF-refractários, cujo tratamento é geralmente difícil, os dados sobre o tratamento anti-TNF-23 em doentes anti-TNF-naïve ainda não estão disponíveis. A biologia anti-IL-23 pode ser ainda mais eficaz neste grupo de doentes.
Pequenos inibidores orais da molécula
A ligação de citocinas aos seus receptores leva à activação intracelular de Janus kinases (JAK1, 2, 3 e TYK2) com fosforilação dos factores de transcrição que activam os genes alvo no núcleo. Uma abordagem de tratamento atractiva é inibir esta activação do gene alvo com inibidores JAK (pequena molécula, oral, agentes não-antigénicos). Os inibidores JAK podem modular as vias de sinalização de várias citocinas pró-inflamatórias em simultâneo. Actualmente, o medicamento mais avançado é o inibidor JAK1/3 tofacitinibe. Em três ensaios aleatórios, duplo-cegos e controlados por placebo, o tofacitinibe demonstrou ser uma terapia eficaz de indução e manutenção em doentes com colite ulcerativa activa moderada a grave [3]. Mas na doença de Crohn, o tofacitinibe não era eficaz. O filgotinib inibidor selectivo JAK1, que provou ser muito eficaz na doença de Crohn, é diferente. Na semana 10, a remissão foi alcançada em 47% dos doentes (23% com placebo) [4]. Havia também dados mostrando uma eficácia muito boa do filgotinib não só em doentes anti-TNF-naïve mas também em doentes anti-TNF-refractários, disse o orador.
Inibição da localização de linfócitos T patogénicos
A migração em várias fases de leucócitos para fora da corrente sanguínea e para o tecido intestinal desempenha um papel importante na resposta inflamatória no intestino. O processo de homing pode ser inibido influenciando integrinas (por exemplo, com vedolizumab, etrolizumab), quimiocinas e receptores de esfingosina-1-fosfato. Vedolizumab liga-se ao α4β7 integrin em linfócitos T e inibe selectivamente a adesão de linfócitos patogénicos à molécula de adesão MAdCAM1 no intestino. Este mecanismo de acção representa uma forma muito eficiente de influenciar a resposta inflamatória, disse o orador. O tratamento com vedolizumab é utilizado em casos de doença inflamatória intestinal moderadamente activa (colite ulcerativa e doença de Crohn) quando os doentes não responderam adequadamente ou deixaram de responder a uma terapia padrão ou a um tratamento biológico anti-TNF. Estão actualmente a ser testadas outras opções de tratamento que se baseiam no mecanismo de acção anti-integrina muito bem sucedido e que influenciam especificamente o processo de homing das células T (por exemplo, o anticorpo anti-β7 integrin etrolizumab e o anticorpo anti-MAdCAM1 PF-00547659).
Terapia da fístula bem sucedida com células estaminais mesenquimais
Nos doentes com a doença de Crohn, as fístulas perianais apresentam na prática um difícil desafio terapêutico. Quando as fístulas são refratárias às terapias convencionais, a terapia inovadora com células estaminais mesenquimais pode ser útil. Num ensaio grande, aleatorizado e controlado por placebo, um único tratamento por injecção intralesional com um total de 120 milhões de células estaminais mesenquimais alogénicas derivadas de adipose-difusão resultou em remissão em mais de metade dos pacientes (51,5%) após 24 semanas (encerramento de todas as aberturas da fístula externa e nenhum abcesso de mais de 2 cm de diâmetro) [5]. Neste estudo, as aberturas da fístula interna foram primeiro fechadas cirurgicamente e depois 60 milhões de células estaminais foram injectadas no tecido em redor das aberturas fechadas da fístula interna e 60 milhões de células estaminais ao longo das trajectórias da fístula.
Fonte: Apresentação “Novos medicamentos” no simpósio “IBD: O que há de novo em 2017”, 25th UEGweek, Barcelona, 1 de Novembro de 2017.
Literatura:
- Feagan BG, et al: Ustekinumab como terapia de indução e manutenção para a doença de Crohn. N Engl J Med 2016; 375: 1946-1960.
- Feagan BG, et al: Terapia de indução com o inibidor selectivo de interleucina-23 risankizumab em doentes com
- doença de Crohn moderada a severa: um estudo aleatório, duplo-cego, controlado por placebo fase 2. Lancet 2017; 389: 1699-1709.
- Sandborn WJ, et al: Tofacitinib como terapia de indução e manutenção para a colite ulcerosa. N Engl J Med 2017; 376: 1723-1736.
- Vermeire S, et al: Remissão clínica em doentes com doença de Crohn moderada a grave tratada com filgotinib (o estudo FITZROY). Lancet 2017; 389: 266-275.
- Panés J, et al: Células estaminais mesenquimais (Cx601) alogénicas derivadas de adipose-difusão alogénica expandida para fístulas perianais complexas na doença de Crohn: um ensaio aleatório de fase 3, duplo-cego controlado. Lancet 2016; 388: 1281-1290.
PRÁTICA DO GP 2017; 12(12): 35-36
