Novas indicações para a imuno-oncologia?

Enquanto as imunoterapias estão rapidamente a ganhar terreno noutras entidades, estão ainda na sua infância em tumores do SNC. Isto é em parte devido à imunogenicidade frequentemente baixa. No entanto, as terapias baseadas em anticorpos, vacinas e células CAR-T poderiam também ganhar importância nos gliomas nos próximos anos.

O prognóstico do glioblastoma é extremamente desfavorável, com uma taxa de sobrevivência de 5 anos inferior a 5%. Consequentemente, novas opções terapêuticas são urgentemente necessárias e estão a ser investigadas a toda a velocidade. No Congresso de Imuno-Oncologia da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO), peritos da Alemanha e da Suíça apresentaram abordagens imunoterapêuticas inovadoras que estão actualmente em foco. Para além da barreira hemato-encefálica, que deve ser ultrapassada, o uso frequente de esteróides nos indivíduos afectados e a baixa imunogenicidade dos tumores são também problemáticos – os glioblastomas são considerados imunologicamente “frios”. Além disso, apresentam uma elevada heterogeneidade intra e interindividual, têm um microambiente imunossupressor e tendem a perder antigénios vulneráveis no decurso da terapia. E tais antigénios vulneráveis são raros desde o início. No entanto, há cada vez mais abordagens de tratamento baseadas em anticorpos específicos, células T quiméricas receptoras de antigénios (CAR) e vacinas – que poderiam complementar o actual padrão de cuidados cirúrgicos, radiochemoterapia com temozolomida e, se necessário, electroestimulação usando campos de terapia tumoral (TTF) no futuro.

Terapias baseadas em anticorpos em preparação

Embora os conjugados anti-corpos clássicos não tenham até agora conferido um benefício de sobrevivência no glioblastoma em ensaios de fase III, o acoplamento de anticorpos com agentes que estimulam a resposta imunitária ou agentes que contrabalançam o microambiente imunossupressor do tumor poderia ser promissor. Isto foi explicado pelo Prof. Patrick Roth, MD, coordenador do Centro de Tumores Cerebral do Centro Integral do Cancro de Zurique, na sua palestra.

Nos últimos anos, o depatuxizumab mafodotina anti-corpo conjugado (ABT-414), que é dirigido contra o EGFR, destacou-se particularmente na investigação do glioblastoma – e conseguiu passar a fase final do desenvolvimento clínico. No entanto, com resultados sóbrios. Enquanto o anticorpo acoplado à monometiluristatina F (MMAF) da toxina do fuso ainda era convincente num ensaio fase II controlado aleatoriamente, o ensaio fase III Intellance 1, que investigou a adição de mafodotina depatuxizumab à terapia padrão do glioblastoma recentemente diagnosticado, teve de ser interrompido devido a uma falta de benefício de sobrevivência. Anteriormente, o ensaio EORTC 1410 tinha mostrado um benefício de sobrevivência global no glioblastoma recorrente com sobreexpressão EGFR quando tratado com mafodotina depatuxizumab + temozolomida em comparação com a temozolomida ou a lomustina apenas (HR 0,68, intervalo de confiança de 95% 0,48-0,95, p=0,024) – embora numa população de estudo altamente pré-seleccionada [1].

Como abordagem alternativa baseada em anticorpos, está actualmente a ser testada a combinação de anticorpos alvo com agentes concebidos para actuar directamente sobre o ambiente imunológico do tumor. Por um lado, o bintrafusp alfa (M7824) está em desenvolvimento clínico e, por outro, o foco está nas chamadas “citocinas imunitárias” – anticorpos específicos associados a citocinas pró-inflamatórias. Enquanto que estes últimos devem tornar imunologicamente “frios” os tumores “quentes” através destas citocinas, o objectivo do bintrafusp alfa é enfraquecer o efeito imunossupressor do cancro. É a combinação de um anticorpo dirigido contra PD-L1 com uma armadilhaTGF (transforming growth factor)-β.

Isto poderia aumentar o modesto efeito dos inibidores de pontos de controlo no glioblastoma, espera-se. TGF-β é uma das mais potentes citocinas imunossupressoras e é secretada em grandes quantidades por células gliomáticas. Se isto for interceptado, a imunogenicidade do tumor pode ser aumentada. Os primeiros dados pré-clínicos sobre bintrafusp alfa em combinação com radioterapia foram publicados recentemente [2]. Estes mostraram um prolongamento da sobrevivência dos ratos e um efeito sinérgico com a radiação. No entanto, os dados clínicos iniciais no glioblastoma recorrente eram menos promissores, também devido a sinais de segurança desfavoráveis [3].

Também nos primeiros ensaios clínicos é a imunocitocina L19-TNF. O anticorpo L19 é dirigido contra o antígeno EDB, que se exprime quase exclusivamente no ambiente tumoral, e está acoplado à citocina pró-inflamatória TNF-α. Os criadores esperam que isto tenha um efeito duplo através de dois mecanismos: necrose tumoral directa através de TNF-α e activação do sistema imunitário. Em estudos pré-clínicos em ratos, foi observada actividade sinérgica com temozolomida e lomustina, mas nenhum benefício foi observado quando adicionado aos inibidores de ponto de controlo. O recrutamento para o primeiro ensaio clínico GLIOMOON foi recentemente concluído, de acordo com o Prof. Roth. Isto investiga a monoterapia L19-TNF em glioblastoma recorrente. Estão previstos mais dois ensaios para testar L19-TNF na primeira linha de terapia para além do tratamento padrão (GLIOSUN) e em combinação com a lomustina no cenário recaído (GLIOSTAR). Os dados iniciais recolhidos em humanos mostram alterações radiológicas no tumor relativamente pouco tempo após a administração do novo agente, bem como uma diminuição da perfusão tumoral [4].

Estratégias de vacinação para gliomas

Não só as abordagens com base em anticorpos estão na canalização da imunoterapia glioma, mas também as estratégias baseadas na vacinação. Estes foram apresentados pelo Prof. Dr. med. Michael Platten, Director da Clínica Neurológica do Hospital Universitário de Mannheim, no Congresso de Imuno-Oncologia . Há uma variedade de alvos, incluindo o WT-1, os antigénios sobreviventes e Sox2. Todos os esforços para vacinar contra os gliomas visam desencadear uma resposta de células T suficiente para tornar o tumor reconhecível ao sistema imunitário e subsequentemente destruí-lo. Segundo o Prof. Platten, o desenvolvimento subclonal dos gliomas é importante aqui – ou seja, a mutação rápida sob quimioterapia, que, no entanto, só tem lugar em subclones. Isto leva a uma elevada heterogeneidade intratumoral e, entre outras coisas, a uma elevada resistência aos inibidores de pontos de controlo. Portanto, é particularmente promissor visar os neoantigénios clonais das mutações do condutor, tais como IDH1 e H3.3. Porque estes estão localizados na origem do desenvolvimento de tumores. Mesmo que o tumor se desenvolva subclonalmente, um agente dirigido contra IDH1 ou H3.3 ataca pela raiz, uma vez que estas mutações estão presentes em todos os subclones.

Na sua apresentação, o Prof. Platten apresentou alguns estudos sobre vacinas dirigidas ao IDH1 e H3.3. Por exemplo, na fase multicêntrica I do ensaio NOA16 em gliomas anaplásicos/VI de grau IDH-mutados, oito vacinas dirigidas contra IDH1 foram administradas após terapia de primeira linha [5]. Uma resposta de célula T e uma resposta de anticorpos foram subsequentemente detectadas na maioria dos doentes. A taxa de PFS a 3 anos foi de 63%, a taxa de OS a 3 anos foi de 84%, outras análises a seguir [6]. Particularmente excitante e tranquilamente esperançoso: a resposta imunitária específica correlacionada com o prognóstico. Actualmente, está também a ser investigado se a adição de um inibidor de pontos de controlo em caso de recorrência traz um benefício adicional. À semelhança das vacinas dirigidas contra o IDH1, outras vacinas estão também em ensaios clínicos iniciais.

E quanto às terapias celulares?

Com o sucesso das células CAR-T especialmente em malignidades hematológicas, coloca-se a questão de saber se também poderiam ser benéficas nos glioblastomas. Até agora, apenas foram aprovadas preparações dirigidas contra o CD-19, mas a investigação sobre terapias celulares com outros alvos está em pleno andamento – também para o glioblastoma. Os desafios aqui são em particular a toxicidade não negligenciável e a perda frequente de antigénio no decurso da terapia. Alguns dos alvos actualmente em foco foram apresentados no congresso pelo Prof. Denis Migliorini do Hospital Universitário de Genebra: ILI3Rα2, HER2, EGFRvIII, CSPG4 e outros. Também surgiram alguns sucessos dos primeiros estudos. Por exemplo, as células CAR-T dirigidas contra o HER2 mostraram benefícios clínicos em 8/17 pacientes e foi alcançada uma resposta completa num paciente com glioblastoma multifocal utilizando células CAR-T dirigidas por ILI3Rα2 [7]. Infelizmente, porém, na maioria dos casos, os tumores escapam, o que torna urgentemente necessárias novas estratégias.

Uma dessas novas estratégias são as terapias multivalentes com células T de CAR. A ideia é atacar várias estruturas-alvo como parte do tratamento – também para prevenir uma fuga imunitária. Por um lado, é possível infundir em paralelo células CAR-T modificadas de forma diferente e, por outro lado, podem ser geradas células CAR-T que exprimem receptores antigénicos múltiplos ou combinados. Tais abordagens inovadoras poderiam também potencialmente permitir a personalização da terapia, uma vez que as células infundidas podem ser adaptadas ao perfil antigénico do paciente. Estas abordagens, que estão a ser investigadas em Genebra, ainda sonham com o futuro, mas dentro de alguns anos poderão ajudar a ter em conta a heterogeneidade tumoral do glioblastoma na terapia.

O resultado é que a implementação clínica de métodos de tratamento imunoterapêutico para o glioblastoma parece ainda muito distante – e no entanto é um vislumbre de esperança no horizonte desta grave doença que não pode ser ignorado.

Fonte: Sessão “Novas indicações em tumores do SNC” no Congresso de Imuno-Oncologia da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO), 8.12.2021, realização virtual.

Literatura:

1. Van Den Bent M, et al: INTELLANCE 2/EORTC 1410 estudo fase II randomizado de Depatux-M sozinho e com temozolomida vs temozolomida ou lomustina em glioblastoma amplificado EGFR recorrente. Neuro Oncol 2020; 22(5): 684-693.
2. Lan Y, et al: O alvo simultâneo de TGF-β/PD-L1 sinergiza com a radioterapia através da reprogramação do microambiente tumoral para superar a evasão imunológica. Célula cancerígena 2021; 39(10): 1388-403.e10.
3. Khasraw M, et al.: Bintrafusp alfa (M7824), uma proteína de fusão bifuncional que visa TGF-β e PD-L1: resulta de uma coorte de expansão fase I em pacientes com glioblastoma recorrente. Neurooncol Adv 2021; 3(1).
4. Weiss T, et al: As imunocitoquinas são uma abordagem imunoterapêutica promissora contra o glioblastoma. Sci Transl Med 2020; 12(564).
5. Platten M, Bunse L, Wick W: alvos emergentes para a vacinação anti-cancerígena: IDH. ESMO Aberto 2021; 6(4): 100214.
6. Platten M, et al: Uma vacina contra o IDH1 mutante em glioma recentemente diagnosticado. Natureza 2021; 592(7854): 463-468.
7. Maggs L, et al: Imunoterapia com base em células CAR T para o Tratamento do Glioblastoma. Front Neurosci 2021; 15: 662064.

InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2022; 10(1): 22-23