As directrizes destinam-se a ajudar a introduzir normas uniformes com recomendações baseadas em dados baseados em provas sobre diagnóstico, terapia e cuidados de seguimento. Na reunião anual das Sociedades Alemã, Austríaca e Suíça de Hematologia e Oncologia Médica (DÖSGHO), foram apresentadas alterações à directriz alemã S3 sobre carcinoma de células renais. Foi também feita uma actualização para o tratamento do mieloma múltiplo com enfoque no algoritmo terapêutico e na importância do transplante de células estaminais na era das novas substâncias.
Recomendação actualizada para a terapia de segunda linha do carcinoma de células renais
A nova directriz S3 sobre o diagnóstico, terapia e acompanhamento do carcinoma de células renais, publicada em Setembro de 2015, comentou 43 questões-chave, incluindo 5 questões-chave sobre a terapia do sistema. Quatro destas perguntas sobre a primeira linha, segunda linha, sequências de tratamento e terapias combinadas foram respondidas com pesquisas de novo de 2002-2013. Na altura em que a directriz foi escrita, os inibidores da tirosina cinase (TKIs) estavam disponíveis para a terapia medicamentosa. 1ª geração (sunitinibe, pazopanibe, sorafenibe), o Estão disponíveis a segunda geração (axitinibe) e inibidores de mTOR (temsirolimus, everolimus). Actualmente, o inibidor PD1 Nivolumab e os TKIs do A terceira geração de lenvatinib e cabozantinib o armamentarium da terapia do carcinoma de células renais, observou o Prof.
O Nivolumab foi aprovado em Março de 2016 com base num estudo frente a frente contra o everolimus em doentes com carcinoma avançado de células renais após uma ou duas linhas anteriores de terapia [1]. O Nivolumab reduziu significativamente o risco de morte em 27% (p=0,002). Cabozantinib foi também testado frente a frente contra o everolimus em carcinoma avançado de células renais após pelo menos uma terapia prévia [2]. O risco de morte foi significativamente reduzido em 34% (p<0,0001). O Cabozantinib foi aprovado para o tratamento do carcinoma de células renais em Setembro de 2016.
Também em Setembro de 2016, foi concedida aprovação para a combinação de lenvatinib mais everolimus, com base nos resultados de um estudo de fase II em terapia de segunda linha. A combinação foi testada num estudo de três braços apenas contra everolimus e lenvatinib e conseguiu uma redução do risco de morte em comparação com as monoterapias de 60% (p=0,0005) e 34% (p=0,12), respectivamente [3]. A resposta foi de 25% (nivolumab) vs 6%, 17% (cabozantinib) vs 3% e 35% (lenvatinib/everolimus) vs 0%, respectivamente, em comparação com a monoterapia everolimus, nas três experiências.
De acordo com as novas recomendações de 2016, a terapia de segunda linha após falha da terapia baseada em VEGF deve consistir em nivolumab ou cabozantinibe. Uma sequência específica de substâncias não pode ser recomendada, disse Grünwald. Após a falha das duas substâncias, é possível mudar para a outra substância. Após falha de um inibidor VEGF, lenvatinib mais everolimus também pode ser utilizado como terapia de segunda linha. A recomendação para everolimus após falha de pelo menos um inibidor VEGF foi atenuada de “deve” para “pode”. Da mesma forma, a utilização de axitinibe após o sunitinib ou citocinas foi alterada de uma recomendação de “deve” para uma recomendação de “pode”. Assim, a recomendação terapêutica actual para a segunda linha após citocinas é axitinibe como padrão e pazopanibe ou sorafenibe como opção, após falha VEGF nivolumab ou cabozantinibe como padrão e axitinibe (após sunitinib), lenvatinib/everolimus ou everolimus como opção e após temsirolimus axitinib, cabozantinibe, pazopanibe, sorafenib ou sunitinib. As terapias combinadas, com excepção da combinação de lenvatinib mais everolimus, só devem ser utilizadas no âmbito de ensaios clínicos.
De acordo com as recomendações alteradas, a terapia só deve ser alterada após uma progressão confirmada documentada, uma vez que os inibidores do ponto de controlo podem levar a um aumento transitório do tamanho durante a primeira fase de tratamento. Isto também influencia a gestão da terapia: para evitar a pseudoprogressão, o primeiro controlo do tumor com inibidores de pontos de controlo só deve ter lugar após 12 semanas. Entre outras terapias sistémicas em curso, a imagem transversal ainda é recomendada a cada 6-12 semanas. Em doentes com poucos sintomas, boa saúde geral (ECOG PS 0-1) e boa tolerabilidade, a progressão sob nivolumab deve ser confirmada por acompanhamento. Para a gestão dos efeitos secundários relacionados com a imunidade, foi incluída uma nova recomendação segundo a qual os pacientes que recebem terapia com nivolumab devem ser acompanhados de perto e até 12 meses após o fim da terapia para os efeitos secundários imuno-mediados. Se ocorrerem efeitos secundários associados à imunoterapia, estes devem ser tratados imediatamente.
Novos e duradouros paradigmas terapêuticos no mieloma múltiplo
Uma discussão em mieloma múltiplo diz respeito a pacientes mais jovens e transplantáveis, para os quais novas substâncias poderiam possivelmente substituir a quimioterapia de alta dose (HD) mais o transplante autólogo de células estaminais (ASZT) como o tratamento padrão, observou o Prof. Os argumentos biológicos tumorais para o HD+ASCT precoce são o efeito limitado das novas substâncias sobre as células do mieloma e a elevada instabilidade genética da doença. O tratamento leva a novas mutações e alterações cromossómicas, mas também à selecção de clones resistentes, explicou Einsele. Se se pretende obter uma libertação a longo prazo da doença, faz sentido realizar uma terapia intensiva desde cedo, a fim de conseguir remissões profundas. Portanto, nos pacientes <70-75 anos de idade sem comorbilidades significativas, a HD+ASCT é ainda a terapia de primeira linha de escolha. No entanto, o sucesso da terapia pode ser aumentado através de um HD tandem e subsequente terapia de consolidação ou manutenção.
Na situação recaída/refractária, existem estruturas-alvo atractivas que podem ser atacadas com novos fármacos, explicou o Prof. Dr. Christoph Driessen, Hospital Cantonal St. Contudo, o número de novos medicamentos (carfilzomib, daratumumab, elotuzumab, ixazomib, panobinostat, pomalidomide) e as opções de combinação tornam o campo muito confuso. Driessen ordenou assim as opções terapêuticas de acordo com o estádio da doença e o número de terapias anteriores, bem como o estado geral do paciente ou o número razoável de contactos clínicos por semana (Tab.1). Os pacientes sensíveis à terapia com mau estado geral poderiam, portanto, ser tratados com lenalidomida mais dexametasona (Rd) e possivelmente ixazomibe; para pacientes refractários com mau estado geral, a pomalidomida mais dexametasona ou ciclofosfamida mais dexametasona poderia ser considerada. Os doentes com saúde geral moderada que poderiam razoavelmente esperar ter um contacto por semana poderiam receber Rd em combinação com elotuzumab ou daratumumab e bortezomib mais dexametasona (Vd) no caso de doença sensível à terapia. Na doença refractária, pode ser utilizada pomalidomida/cicloposfamida/dexametasona, monoterapia daratumumab, Vd ou bendamustina. Para o doente em forma com doença sensível à terapia, as terapias de escolha seriam ASZT, Vd, daratumumab plus Vd, carfilozmib plus dexametasona (Kd) ou carfilzomib plus Rd, e no caso de situação refratária, Vd plus panobinostat.
Fonte: Reunião Anual das Sociedades Alemã, Austríaca e Suíça de Hematologia e Oncologia Médica, 14-18 de Outubro de 2016, Leipzig
Literatura:
- Motzer RJ, et al: Nivolumab versus everolimus em carcinoma avançado de células renais. N Engl J Med 2015; 373: 1803-1813.
- Choueiri TK, et al: Cabozantinib versus everolimus em carcinoma avançado de células renais (METEOR): resultados finais de um ensaio aleatório, com rótulo aberto, fase 3. Lancet Oncol 2016; 17: 917-927.
- Motzer RJ, et al: Lenvatinib, everolimus, e a combinação em doentes com carcinoma de células renais metastásicas: um ensaio randomizado, fase 2, aberto, multicêntrico. Lancet Oncol 2015; 16: 1473-1482.
InFo ONCOLOGy & HaEMATOLOGy 2016; 4(7-8): 24-26
