Novo campo de aplicação para rituximab

O Congresso da ASH realizou-se no ano passado em Orlando. Desta vez, um dos tópicos foi a eficácia do rituximab em pacientes adultos com leucemia linfoblástica aguda B-precursor (ALL). Até 50% das pessoas afectadas pelo CD20 expresso e poderiam, portanto, beneficiar do anticorpo anti-CD20. Outra terapia promissora é a utilização de células T modificadas. Aparentemente, estas levam a uma resposta rápida e longa, mesmo num colectivo fortemente pré-tratado, onde outras opções terapêuticas já quase não ajudam. Por último, mas não menos importante, o foco foi também nos resultados do estudo SWOG S0777, que sublinhou o benefício da terapia tripla em mieloma múltiplo recentemente diagnosticado.

O estudo randomizado fase III GRAALL-R 2005 causou muita discussão. Peritos no congresso concordaram que os resultados terão um impacto imediato na prática clínica. O Rituximab, que teve um desempenho tão bom no GRAALL-R 2005, é bem conhecido, bem investigado e bem estabelecido no mercado. No linfoma não-Hodgkin de células B (NHL), incluindo as formas particularmente agressivas, levou a melhorias significativas no tratamento. O GRAALL-R 2005 abre agora um novo grupo-alvo: Adultos com leucemia linfoblástica aguda do tipo B-precursor (ALL). Embora B-precursor ALL seja uma doença relativamente tratável em crianças, os resultados em indivíduos mais velhos afectados continuam a ser pobres. No momento do diagnóstico, o antigénio CD20 é expresso por 30-50% dos doentes adultos. Estudos demonstraram que piora o prognóstico, razão pela qual o rituximab anticorpos anti-CD20 tem sido considerado há muito uma opção de tratamento potencial nesta população. GRAALL-R 2005 é o primeiro estudo randomizado sobre o tema.

O estudo incluiu 209 pacientes com Ph-negativo B-precursor ALL recentemente diagnosticado e previamente não tratado com expressão CD20 confirmada (em mais de 20% das explosões leucémicas). Para além da quimioterapia intensiva (protocolo GRAALL), rituximab foi administrado em 105 pacientes numa dose de 375 ^mg/m2 sobre um total de 16-18 infusões. Os dois braços de tratamento eram comparáveis antes do início da terapia. A idade média dos participantes era de 40 anos, e uma grande proporção (67%) tinha TODOS de alto risco. Aos pacientes com um doador existente e pelo menos um critério convencional de alto risco foi oferecido um transplante alogénico de células estaminais na primeira fase de remissão completa.

Após um seguimento de 30 meses, o rituximab mostrou uma taxa de sobrevivência livre de eventos de 2 anos (parâmetro primário) de 65% vs. 52% com quimioterapia padrão. Isto corresponde a uma redução significativa do risco de 34% (p=0,038). Uma vez que o rituximab conduziu principalmente a menos recaídas, mas não a uma mortalidade mais baixa sem colapso, a mortalidade global não diferiu significativamente entre os dois grupos.

Benefício também confirmado na análise multivariada

No grupo rituximab, um número significativamente maior de pacientes tinha recebido um transplante alogénico de células estaminais na primeira fase de remissão. Poderia isto ter distorcido o resultado final? Aparentemente, não. Se os pacientes com um tal transplante fossem excluídos da avaliação, houve uma redução de risco ainda maior de 41% (p=0,021) na sobrevida livre de eventos em comparação com o braço de controlo, e desta vez também uma redução significativa de 45% na sobrevida global (p=0,018). A análise multivariada confirmou a vantagem significativa do novo regime terapêutico, mesmo quando o factor “transplante na primeira fase de remissão” foi tido em conta. O Rituximab foi globalmente bem tolerado, sem mais eventos adversos graves associados à infecção no braço do estudo do que no braço de controlo.

Com base nos resultados convincentes, o congresso concordou que a adição de rituximab deveria tornar-se o novo padrão nesta indicação. Contudo, o regime de dose ideal para administrar o anticorpo ainda está em discussão, assim como a selecção adequada dos doentes e a avaliação da resposta.

Células T modificadas ainda em voga

O princípio da terapia com células T modificadas baseia-se na recolha de células T do paciente, fornecendo-lhes determinados receptores de antigénios e depois dando-os ao paciente através de uma nova infusão. Todo o processo leva cerca de dez dias. A fim de obter um efeito de tratamento contra a leucemia, as células T são especificamente modificadas de duas maneiras:

• Adição de um receptor que visa o antigénio CD19. O CD19 é encontrado na maioria das células leucémicas, tornando-o um alvo ideal para as células T modificadas.
• Desenvolvimento de um mecanismo viral que induz as células T modificadas a expandir-se e proliferar depois de terem atracado nas células leucémicas. Isto promove ainda mais a destruição da neoplasia.

Quando os primeiros estudos sobre esta nova abordagem apareceram e foram apresentados no Congresso ASH 2013, entre outros, a excitação foi grande e a esperança no novo modo de acção ainda maior. De repente, foi possível atacar as células degeneradas de uma forma muito direccionada e já não foi necessário proceder de forma generalizada, como foi o caso dos transplantes de medula óssea.

Hoje, dois anos depois, as expectativas de terapias com células T modificadas continuam elevadas: fala-se de remissões profundas contínuas e de respostas sem precedentes, mesmo em doenças refractárias e muito agressivas, e até se está a discutir uma cura. Após vários pequenos estudos-piloto, estão agora em curso estudos maiores que deverão proporcionar mais clareza sobre os benefícios reais.

As pessoas que já receberam um transplante também beneficiam

Enquanto isso, os criadores da tecnologia já estão a surgir com novas aplicações: Um novo estudo sugere que as células T modificadas têm potencial não só como uma alternativa ou “ponte” para o transplante de células estaminais, mas também em pacientes já transplantados com doenças persistentes. O estudo apresentado na ASH 2015 testou a abordagem em 20 receptores de transplante com uma malignidade CD19-positiva de células B. Receberam uma única infusão das células T modificadas e – isto também é novidade – nenhuma quimioterapia concomitante (razão pela qual poderiam ser utilizadas doses significativamente mais elevadas). Desta vez, as células T originais tinham sido retiradas do dador, não do próprio doente, e foram desenvolvidas no chamado “anti-CD19 alogénico” (CAR) células T antigénio-receptor quimérico no prazo de oito dias e injectadas no doente (dose máxima 107 células/kg).

• Quatro em cada cinco pacientes com TODOS conseguiram uma remissão completa sem qualquer evidência de doença residual mínima (DRM). Dois deles recaíram mais tarde, um ainda está em remissão após 18 meses, e um foi submetido a um segundo transplante alogénico de células estaminais durante a remissão.
• Um em cada cinco pacientes com leucemia linfocítica crónica (CLL) conseguiu uma remissão completa, um em cada cinco conseguiu uma remissão parcial. Ambas as remissões ainda estão presentes após 36 resp. 18 meses ainda em curso. Outro paciente mostrou doença estável (“diase estável”), dois mostraram progressão.
• Um em cada cinco pacientes com linfoma de células mantélicas conseguiu uma remissão completa, um em cada cinco conseguiu uma remissão parcial. A doença dos restantes três participantes era estável. A remissão completa ainda está em curso após 31 meses.
• Um em cada cinco pacientes com linfoma difuso de grandes células B conseguiu a remissão completa. A doença de três participantes era estável, um deles sofreu uma progressão.
• A resposta foi observada após um curto período de tempo, dentro de sete a dez dias após a injecção. Os doentes com um nível elevado de células T de CAR responderam significativamente mais frequentemente.
• Não ocorreu qualquer reacção aguda de enxerto-versus-hospedeiro. Mais de um ano após a injecção, numa altura em que já não eram detectáveis células CAR T no corpo, um paciente desenvolveu uma reacção crónica muito ligeira de enxerto-versus-hospedeiro no olho. As toxicidades neurológicas eram raras e suaves (uma afasia suave). No entanto, os doentes com elevada carga tumoral apresentaram por vezes síndromes graves (reversíveis) de libertação de citocinas com febre, taquicardia e hipotensão.

Conclusão positiva

Globalmente, a abordagem permanece promissora: nove em cada 20 pacientes com doenças muito avançadas – geralmente uma população para a qual restam poucas opções de tratamento – conseguiram uma remissão completa ou parcial com apenas uma infusão e nenhuma resposta de quimioterapia ou enxerto-versus-hospedeiro.

Embora os linfócitos dadores já sejam utilizados em casos de persistência da doença após o transplante, são utilizados não manipulados, o que está associado a uma maior morbilidade, mortalidade e a um risco acrescido de uma reacção enxerto-versus-hospedeiro. Os efeitos positivos também não são comparáveis aos dos linfócitos modificados.

No congresso, houve também numerosas outras apresentações que trataram das células CAR T. Por exemplo, a abordagem está agora também a ser investigada no mieloma múltiplo, onde as células T visam o antigénio de “maturação das células B” (BCMA).

SWOG S0777: A combinação tripla deve tornar-se o novo padrão

Finalmente, os resultados de um grande ensaio aleatório da fase III mostram que a combinação tripla de bortezomib, lenalidomida e dexametasona é mais eficaz do que a lenalidomida e a dexametasona sozinhas em mieloma múltiplo previamente não tratado e deve, portanto, tornar-se o padrão futuro de cuidados, de acordo com os autores.

A análise de sobrevivência apresentada pelo SWOG S0777 incluiu dados de 474 pacientes. A terapia de indução consistiu ou em seis ciclos da combinação de duas drogas ou oito ciclos da combinação de três drogas. Posteriormente, todos receberam a combinação de duas drogas como terapia de manutenção. O regime de tratamento é apresentado no quadro 1.

• O ponto final primário, sobrevivência sem progressão, foi uma mediana de 43 meses no grupo da combinação tripla e 31 meses no grupo da combinação dupla. Isto corresponde a uma redução significativa do risco de 26%.
• A sobrevivência global foi também significativamente melhorada com a combinação tripla (redução do risco de mortalidade de 34%).
• O perfil de segurança dos dois regimes era semelhante. Os eventos adversos hematológicos comuns de grau 3 ou superior foram: hemoglobina baixa (combinação de três drogas 13% vs. combinação de duas drogas 16%), leucopenia (14% vs. 16%), linfopenia (23% vs. 18%), neutropenia (19% vs. 21%) e trombocitopenia (18% vs. 14%). Como esperado, as neuropatias de pelo menos grau 3 eram significativamente mais frequentes sob a combinação tripla (24% vs. 5%). Outros eventos adversos de grau ≥3 não hematológicos incluem: fadiga (16% vs. 14%), hiperglicemia (7% vs. 11%), trombose (8% vs. 9%), hipocalemia (9% vs. 6%), fraqueza muscular (7% vs. 4%) e diarreia (8% vs. 2%).

Globalmente, os resultados falam claramente a favor da terapia tripla. Uma vez que a administração de bortezomib já não é apenas intravenosa como no SWOG S0777, mas também subcutânea, e o regime de dose foi assim também ajustado, pode-se esperar uma tolerabilidade ainda melhor do que no SWOG S0777 (as neuropatias periféricas em particular ocorrem com menos frequência).

Fonte: Congresso da ASH, 5-8 de Dezembro de 2015, Orlando

Literatura:

1. Burger JA, et al: Ibrutinib como terapia inicial para doentes com leucemia linfocítica crónica. NEJM 6 de Dezembro de 2015. DOI: 10.1056/NEJMoa1509388.
2. San Miguel J, et al: Pembrolizumab em Combinação com Lenalidomida e Dexametasona de Baixa Dose para Mieloma Múltiplo Relapsado/Refractário (RRMM): Keynote-023. ASH 2015; Abstract 505.

InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2016; 4(1): 42-44