O tratamento padrão para a tuberculose é ainda de 2 meses de terapia quádrupla com rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol, seguido de 4 meses de terapia com rifampicina e isoniazida. A taxa média de sucesso deste regime é de cerca de 85%. No entanto, este tratamento, que foi estabelecido durante décadas, encontra-se num estado de fluxo e já deu lugar a novas recomendações em alguns casos.
Nos anos 90, quatro substâncias activas chegaram ao mercado com moxifloxacina, vancomicina, linezolida e clofazimina, cujas indicações eram originalmente para padrões de doença tais como infecções anaeróbias (moxifloxacina) ou lepra (clofazimina), mas que mais tarde foram também reconhecidas como eficazes no tratamento da tuberculose (TB). Actualmente, todos estes agentes fazem parte das recomendações da OMS para o tratamento da tuberculose multirresistente (MDR-TB). Na última década, foram também desenvolvidas novas substâncias activas com bedaquilina e delamanida (aprovação da UE 2014), e finalmente no passado recente pré-mamanida (aprovação da UE 2020, apenas em combinação com bedaquilina e linezolida).
Há vários alvos que podem ser atacados em Mycobacterium tubeculosis. O novo conceito é desligar a energia do M. tuberculosis através da inibição do transporte de electrões. ATP synthase (bedaquilina), NADH desidrogenase (clofazimina), mais dois agentes em desenvolvimento que inibem os citocromos C e D – se estes quatro alvos forem todos inibidos, teoricamente não há mais transporte de electrões, o que poderia reduzir drasticamente a duração da terapia na tuberculose, explicou o Prof. Christoph Lange, Centro de Investigação Borstel, Leibniz Lung Centre, Borstel (D).
Não-inferioridade com duração terapêutica mais curta
Num estudo sentinela publicado em 2021 [1], o tratamento padrão (6 meses de rifampicina + isoniazida mais um inicial de 4 meses de pirazinamida + etambutol) foi comparado com dois regimes em que algumas substâncias activas foram trocadas e a duração da terapia foi encurtada: O primeiro braço consistiu em 4 meses de isoniazida, 2 meses cada um de pirazinamida e etambutol, e 4 meses de rifapentina. O regime no segundo braço consistia em 4 meses de isoniazida, 2 meses de pirazinamida e 4 meses de rifapentina e moxifloxacina cada um (Fig. 1). O último braço comparador provou não ser inferior ao regime de 6 meses. A troca de etambutol por moxifloxacina e rifampicina por rifapentina permite, portanto, reduzir a duração da terapia de TB para 4 meses, com o mesmo resultado. Nos EUA, este regime é agora recomendado pelos Centros de Controlo e Prevenção de Doenças (CDC) para o tratamento da tuberculose pulmonar. O problema é que embora a rifapentina tenha sido desenvolvida nos anos 60 e licenciada nos EUA, só está disponível em 6 dos 43 países europeus (12%) [2].
Outro estudo [3] investigou uma duração mais curta do tratamento em crianças africanas e indianas com tuberculose paucibacilar. “Paucibacillar significa que as bactérias crescem em cultura, mas as varas ácidas não são visíveis na microscopia do esfregaço, que é mais ou menos o padrão em crianças com menos de 5 anos de idade porque não produzem expectoração suficiente”, explicou o Prof Lange.
Neste estudo, o regime padrão foi também comparado com um regime reduzido de 4 meses, com apenas a administração de isoniazida e rifampicina a ser reduzida de 6 para 4 meses, nalguns casos mesmo com a omissão do etambutol (por razões de falta de disponibilidade). Mais uma vez, os resultados não foram inferiores à norma, o que já levou a OMS a recomendar este novo regime de 4 meses para o tratamento da tuberculose paucibacilar em crianças.
“Melhoramento dramático”
Entre 2009 e 2019, a OMS registou um aumento de 20% em casos registados de MDR-TB a nível mundial todos os anos (após o que houve atrasos no diagnóstico devido à pandemia COVID-19). Já há dois anos, uma publicação [4] foi capaz de mostrar uma “mudança dramática na MDR-TB”, como o Prof. Lange explicou: O novo agente pretomanídeo (200 mg/d) em combinação com linezolida em dose elevada (1200 mg/d – 600 mg de manhã + 600 mg à noite) bem como a bedaquilina (400 mg/d durante 2 semanas, depois >200 mg/3× semanal) durante um período de apenas 6 meses em pacientes com a mais elevada concentração de bactérias resistentes aos medicamentos que receberam este regime levou ao sucesso do tratamento em 90%. No entanto, também ocorreram efeitos secundários graves devido à elevada dose de linezolida em 89% dos casos, o que pôs fim ao tratamento. No entanto, devido ao sucesso da terapia, outros grupos de investigação investigaram a melhor forma de administrar a combinação destas três substâncias activas.
No estudo ZeNix, os pacientes receberam o regime de pré-mamã/linezolida/bedaquilina durante 6 meses como no estudo anterior, com a única diferença de que a linezolida era administrada numa dose mais baixa [5]. Os participantes com MDR- ou XDR-TB foram divididos em 4 grupos e receberam
- 1200 mg L (linezolida) ao longo de 2 e 6 meses respectivamente
- 600 mg L durante 2 ou 6 meses
Todos, excepto o último grupo, alcançaram uma taxa de sucesso próxima ou superior a 90%. Apenas o grupo com 600 mg de linezolida durante 2 meses alcançou apenas 84%.
Estes resultados levaram a OMS a emitir novas recomendações para o tratamento da MDR-TB em Maio de 2022: o novo regime que consiste em pré-momaníaco, bedaquilina e linezolida deverá ser administrado por apenas 6 meses no futuro, com a dosagem de linezolida a 600 mg por dia. No entanto, se os pacientes tiverem recebido anteriormente um destes agentes durante mais de um mês, este já não deve ser administrado. A alternativa é um regime de 9 meses, que é recomendado especialmente para pacientes que vivem em regiões onde o pré-menido não está disponível (o que ainda é actualmente o caso em grande parte da Europa). Apenas se houver razões para excluir pacientes destas duas opções é recomendado o regime padrão anterior de 18 meses.
Fonte: Simpósio: Infecções respiratórias; Palestra: Novos medicamentos e regimes na tuberculose. Congresso da Sociedade Respiratória Europeia, Barcelona, 4.9.2022.
Literatura:
- Dorman SE, Nahid P, Kurbatova EV, et al: Regimes de quatro meses de Rifapentina com ou sem Moxifloxacina para a Tuberculose. N Engl J Med 2021; 384: 1705-1718; doi: 10.1056/NEJMoa2033400.
- Guglielmetti L, Günther G, Leu C, et al: Rifapentine access in Europe: growing concerns over key tuberculosis treatment component. Eur Respir J 2022; 59: 2200388; doi: 10.1183/13993003.00388-2022.
- Turkova A, Wills GH, Wobudeya E, et al: Shorter Treatment for Nonsevere Tuberculosis in African and Indian Children. N Engl J Med 2022; 386: 911-922; doi: 10.1056/NEJMoa2104535.
- Conradie F, Diacon AH, Ngubane N, et al: Tratamento da Tuberculose Pulmonar Altamente Resistente a Drogas. N Engl J Med 2020; 382: 893-902;
doi: 10.1056/NEJMoa1901814. - Conradie F, Bagdasaryan TR, Borisov S, et al: Bedaquiline-Pretomanid-Linezolid Regimens for Drug-Resistant Tuberculosis. N Engl J Med 2022; 387: 810-823; doi: 10.1056/NEJMoa2119430.
InFo PNEUMOLOGY & ALLERGOLOGY 2023; 5(1): 28-29 (publicado 22.2.23, antes da impressão).
