Novo tratamento para a hipertensão arterial refratária e mais?

Em doentes com hipertensão arterial refractária, deve ser realizado um historial médico detalhado, exame físico e medição da pressão arterial em ambulatório 24 horas, bem como análises laboratoriais de electrólitos séricos, parâmetros de glucose e retenção renal e diagnóstico de urina com determinação de proteínas e excreção de urina de sódio. Com a denervação intervencionista renal simpática baseada em cateteres (RDN), está disponível um novo procedimento intervencionista potente e de baixa aplicação para pacientes com resistência comprovada à terapia. Neste procedimento, um cateter de ablação é inserido nas artérias renais através de um acesso femoral sob fluoroscopia de raios X, através do qual a energia de ablação (por exemplo, corrente de radiofrequência ou ultra-som) pode ser subsequentemente fornecida. Isto leva à obliteração das fibras nervosas simpáticas localizadas na adventícia. As contra-indicações ao RDN incluem hipertensão de etiologia secundária, anatomia inadequada da artéria renal, e GFR <45 ml/min por 1,73 m². A medida em que o RDN também é adequado para o tratamento de outras doenças com aumento da actividade simpática deve ser investigada em estudos adicionais.

Cerca de 5-15% de todos os pacientes com hipertensão arterial refractária têm hipertensão arterial refractária [1–3]. É definido como um ajuste de tensão arterial não guiado (>140/90 mmHg em geral, >130-139/80-85 mmHg em doentes com diabetes mellitus, >130/80 mmHg em doença renal crónica) apesar do uso contínuo de terapia tripla anti-hipertensiva incluindo um diurético numa combinação apropriada [2]. Na fisiopatologia da doença, a sobreactividade do sistema nervoso autonómico, devido a um desequilíbrio entre a actividade simpática e parassimpática, é de importância primordial [4]. Um aumento da actividade simpática eferente no rim leva ao aumento da secreção de renina, aumento da retenção de sódio (túbulo proximal) e diminuição da perfusão renal [4]. Este documento tem como objectivo fornecer uma visão geral do tratamento da hipertensão refratária utilizando a denervação simpática renal interventiva (RDN).

Selecção de doentes

Em princípio, as medidas de modificação do estilo de vida são a base de qualquer tratamento anti-hipertensivo, para além da terapia medicamentosa. Deve ser feita uma distinção entre resistência genuína à terapia e pseudo-resistência, por exemplo devido a uma falta de adesão aos medicamentos ou a valores situacionalmente elevados da tensão arterial no sentido de hipertensão da pelagem branca [2]. Em até 20% dos casos, os pacientes com hipertensão refractária têm causas secundárias de hipertensão (Tabela 1) [2]. As causas potencialmente reversíveis incluem também terapia anti-hipertensiva subótima e efeitos secundários crescentes de outros medicamentos (por exemplo, AINEs, cortisona). Para além de um historial médico detalhado, exame físico e medição da pressão arterial em ambulatório 24 horas, análises laboratoriais de electrólitos séricos, glucose e parâmetros de retenção renal, bem como diagnósticos de urina com determinação de proteínas e excreção de urina de sódio devem, portanto, ser parte integrante do diagnóstico em doentes com hipertensão arterial resistente à terapia [5]. O rastreio do hiperaldosteronismo primário é feito através da determinação da razão aldosterona-renina. É essencial prestar atenção a possíveis interacções com substâncias anti-hipertensivas. Se houver evidência de hiperaldosteronismo primário (rácio aldosterona-renina >50), recomendam-se outros procedimentos de imagem e uma amostra de sangue das veias supra-renais separada lateralmente. Os doentes com aumentos episódicos e semelhantes a crises da tensão arterial devem ser examinados para a presença de um feocromocitoma. Além disso, recomenda-se um exame ultra-sónico das artérias renais para excluir a estenose da artéria renal aterosclerótica ou a displasia fibromuscular.

Contra-indicações

As contra-indicações actuais ao RDN são a hipertensão de etiologia secundária (com excepção da síndrome da apneia obstrutiva do sono), anatomia inadequada da artéria renal (diâmetro <4 mm, comprimento <20 mm; displasia fibromuscular; estenose significativa da artéria renal) e GFR <45 ml/min por 1,73 m² [5]. Num estudo piloto recentemente publicado (n=15), foi demonstrado que o RDN também pode ser realizado com segurança e eficácia em doentes com doença renal crónica moderada a grave (taxa de filtração glomerular média de 31 ml/min por 1,73 m²) [6]. No entanto, por enquanto, o tratamento de doentes com insuficiência renal de grau mais elevado só deve ser efectuado em centros experientes e no âmbito de ensaios clínicos.

Procedimento

Já na década de 1950, a esplanchniectomia cirúrgica era considerada um procedimento de apoio para o tratamento da hipertensão grave [7]. Cortando radicalmente as fibras nervosas simpáticas, conseguiam-se reduções da pressão arterial de até 70 mmHg. No entanto, o procedimento conduziu muito frequentemente a complicações graves, tais como tonturas maciças, síncope, incontinência e disfunção eréctil [7]. Recentemente, tornou-se possível obliterar especificamente as fibras simpáticas renais utilizando um procedimento minimamente invasivo, baseado em cateteres. Actualmente, estão disponíveis seis sistemas de cateteres certificados CE para RDN (Medtronic® Symplicity, St Jude® EnligHTN, Vessix® The V2, Covidien® OneShot, Terumo Iberis e Recor® Paradies). Para este efeito, um cateter de ablação é inserido nas artérias renais através de um acesso femoral sob fluoroscopia de raios X, através do qual a energia de ablação (por exemplo, corrente de radiofrequência ou ultra-som) pode ser subsequentemente fornecida (Fig. 1). Isto leva à obliteração das fibras nervosas simpáticas localizadas na adventícia [8]. O procedimento demora cerca de 30-45 minutos, dependendo do dispositivo, e é realizado em ambos os rins. Uma vez que as fibras simpáticas são acompanhadas por fibras de dor C, a dor ocorre brevemente e apenas durante o fornecimento de energia (30-120 segundos), de modo que a analgesia com opiáceos e sedativos é necessária para este momento [5]. Após o procedimento, recomenda-se o acompanhamento contínuo dos pacientes, geralmente a cada três a seis meses no primeiro ano após o procedimento, e mais tarde uma vez por ano [5].

Segurança

O procedimento é considerado de baixo risco e comparável a um cateterismo cardíaco. O procedimento poderia ser realizado sem complicações em 201 dos 206 (98%) pacientes sistematicamente inscritos nos estudos centrais. Quatro pacientes (1,9%) desenvolveram pseudoaneurismas pós-intervencionais da artéria femoral (prevalência com outras intervenções 0,8-2,2% [9]), todos os quais poderiam ser tratados de forma conservadora. Lesões vasculares graves, tais como dissecções arteriais, aneurismas ou o desenvolvimento de estenose da artéria renal (<1%) são extremamente raras [10, 11]. Do mesmo modo, após a desnervação renal, não houve evidência de disfunção ortostática, perturbações electrolíticas, incompetência cronotrópica [12] ou influência negativa na função renal [11].

Estudos clínicos

No ensaio Symplicity HTN-1 à prova multicêntrica de conceito, os pacientes (n=45) em terapia com uma média de 4,7 agentes anti-hipertensivos tinham uma tensão arterial de 177/101 mmHg antes do RDN [13]. Já após um mês, uma redução significativa da pressão arterial de 14/10 mmHg (p=0,026) foi documentada no grupo de tratamento. Este efeito aumentou continuamente durante o período de seguimento e foi de -27/-17 mmHg (p=0,026) após doze meses com medicação anti-hipertensiva inalterada. Não se verificou um aumento renovado da pressão arterial durante o período do estudo e também no seguimento prolongado actualmente publicado ao longo de um período de 36 meses (Fig. 2) [14, 15]. Isto torna a regeneração funcional improvável, de modo a que se possa assumir um efeito a longo prazo. A redução da actividade simpática por RDN foi confirmada por uma diminuição significativa da libertação de norepinefrina renal de 47% (n=10) e correlacionada com uma redução da pressão arterial (-22/-12 mmHg) após seis meses [13].

No ensaio Symplicity HTN-2 randomizado controlado (n=106), a pressão arterial média foi de 178/96 mmHg apesar de tomar uma média de 5,3 medicamentos anti-hipertensivos [16]. Seis meses após o RDN, houve uma redução significativa da tensão arterial de 32/12 mmHg (p<0,0001), enquanto que a tensão arterial permaneceu inalterada no grupo de controlo. Ao baixar a pressão sanguínea, uma redução da medicação ou dose tomada poderia ser alcançada em 20% dos doentes. Em 84% dos pacientes, o RDN levou a uma redução da tensão arterial sistólica de pelo menos 10 mmHg após seis meses. A tensão arterial sistólica elevada na linha de base (p<0,001) e a utilização de simpáticos de acção central (p=0,018) foram preditores independentes de uma redução significativa da tensão arterial [15].
Nos ensaios clínicos realizados até à data, a taxa de não-resposta variou entre 8 e 17% [17]. Ainda não foram identificados os prognosticadores de falta de resposta ao tratamento. A medição da pressão arterial a longo prazo estava disponível para 20 pacientes do grupo de denervação. A redução da pressão arterial após seis meses foi de 11/7 mmHg (p=0,007/0,014), enquanto que não houve alterações significativas no grupo de controlo [18]. Este ano também assistiu à primeira recolha de dados sobre doentes com formas mais suaves de hipertensão refratária com tensão arterial sistólica entre 140 e 160 mmHg [19]. Neste grupo, o RDN reduziu a tensão arterial em 13/5 mmHg (p<0,001) após seis meses.

Actualmente, o ensaio de Symplicity HTN-3 (NCT01418261) multicêntrico, mono-cego, aleatório e controlado por placebo, está a recrutar pacientes nos EUA. Espera-se que esse estudo responda à questão de qual é a contribuição do efeito placebo para a redução da pressão arterial após o RDN. Os registos clínicos e o acompanhamento contínuo dos pacientes tratados são necessários para avaliar de forma conclusiva os efeitos a longo prazo e a segurança do procedimento. Para o efeito, estão em preparação registos nacionais (Registo alemão Renal Denervation [GREAT] ) e internacionais (Registo Global Symplicity; NCT01534299).

Efeitos pleiotrópicos

Os resultados preliminares sugerem que o metabolismo da glucose também pode melhorar após o RDN em pacientes com hipertensão refratária (Fig. 3) [20].

Num estudo-piloto, o RDN demonstrou reduzir a pressão arterial, melhorar o metabolismo da glucose e reduzir o índice de apneia/hipopneia em doentes com hipertensão refratária e síndrome da apneia obstrutiva do sono [21]. Um sub-estudo de eco mostrou que o RDN pode levar a uma redução da massa ventricular esquerda (especialmente na hipertrofia ventricular esquerda) e a uma melhoria da função diastólica (Fig. 4) [22].

Além disso, os primeiros efeitos positivos foram demonstrados em doentes com insuficiência cardíaca crónica [23, 24] no que respeita ao controlo da tensão arterial na condição após dissecção da aorta tipo B [25], bem como insuficiência renal crónica [26].

Literatura:

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