Novos estudos e novas recomendações

Dados de estudo dos últimos anos deixaram claro até que ponto a diabetes mellitus tipo 2 (T2D) promove o desenvolvimento da doença cardiovascular. Além disso, tornou-se claro que certas classes de medicamentos têm uma influência directa na redução do risco cardiovascular em pacientes com diabetes. Por esta razão, as recomendações da Sociedade Suíça de Endocrinologia e Diabetologia (SGED) foram adaptadas no ano passado. A seguir são apresentados os estudos correspondentes e resumidas as inovações cardiovasculares.

A diabetes é um dos principais factores de risco de doenças cardiovasculares. De acordo com um estudo americano, o risco de desenvolvimento de doenças cardiovasculares é duas a três vezes maior em pessoas com diabetes tipo 2 (1). Cerca de 30% de todas as endopróteses coronárias são implantadas anualmente em pessoas com diabetes mellitus. O risco de morrer de doença cardiovascular (DCV) é aumentado em 60% em doentes com diabetes mellitus em comparação com pessoas sem diabetes mellitus. Comorbidades como doença coronária, hipertensão, insuficiência cardíaca, doença renal crónica, AVC, DPOC, depressão, dor ou demência desempenham um papel crucial na avaliação do risco. Segundo um estudo britânico com dados de 1,75 milhões de pessoas com diabetes, os pacientes com menos de 65 anos são afectados por uma média de pouco menos de três comorbilidades diferentes, enquanto os com mais de 65 anos são afectados por 6,5 (2). Na Suíça, dos 6,5% das pessoas com diabetes, 25% têm doença coronária sintomática e outros 25% têm doença coronária assintomática. Além disso, dos 25% estimados de pacientes diabéticos com insuficiência cardíaca, apenas cerca de 10% são sintomáticos. O coração está intimamente ligado ao rim. Na realidade, o risco de mortalidade cardiovascular é essencialmente determinado pela taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) e albuminúria (3).

Os dados do estudo obtidos nos últimos anos para avaliar esses factores de risco na diabetes foram também incorporados nas actuais directrizes da Sociedade Europeia de Cardiologia (CES) de 2019 (1,4,5). Assim, de acordo com a nova estratégia de risco ESC (risco moderado, elevado, muito elevado), a idade e a duração da actual diabetes desempenham um papel mais importante (Tab. 1).

Quadro 1: Avaliação do risco cardiovascular em doentes com diabetes tipo 2 (Estratégia de risco ESC 2019) (4, 5)

Os doentes que sofrem de diabetes há mais de dez anos são, portanto, automaticamente considerados um grupo de alto risco para as doenças cardiovasculares. Um diagnóstico de diabetes tipo 2 em idade jovem é também um importante factor de prognóstico para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares e mortalidade prematura. Além disso, nas pessoas com diabetes, a presença de factores de risco tais como idade avançada, hipertensão, hipercolesterolemia, obesidade ou tabagismo está directamente associada a riscos vasculares mais elevados. Nas directrizes do CES, a classificação “risco cardiovascular muito elevado” aplica-se não só aos doentes diabéticos com diabetes, mas também aos doentes com lesões de órgãos ou três ou mais factores de risco adicionais. Ao olhar para esta estratégia de risco ESC, torna-se claro que na realidade quase não há pacientes com diabetes que caiam na categoria de “risco moderado”, nomeadamente apenas pacientes relativamente jovens com uma duração de diabetes inferior a dez anos, sem outros factores de risco. Em vez disso, a grande maioria encontra-se na categoria de “risco muito elevado”. Por conseguinte, recomenda-se um acompanhamento mais intensivo dos doentes diabéticos para as doenças de risco cardiovascular e um tratamento mais intensivo, se necessário (5).

As recomendações do CES sobre a avaliação do risco cardiovascular utilizando técnicas de imagem também foram revistas (5). Assim, são recomendadas avaliações de rotina da microalbuminúria para identificar pacientes em risco de disfunção renal ou em alto risco de futura DCV. Um ECG em repouso deve também ser realizado em doentes diabéticos com hipertensão ou suspeitos de DCC (5)

Substâncias activas com potencial cardioprotector

Na diabetologia, há muito que a redução dos níveis de glicose no sangue, seja através de medidas dietéticas, mudanças de estilo de vida, antidiabéticos orais ou, sobretudo, insulina, leva a uma normalização da homeostase da glicose e, assim, automaticamente a menos complicações e a um menor risco cardiovascular. Hoje sabemos que não só a redução do HbA1c, mas também os grupos de substâncias activas utilizadas contribuem decisivamente para a redução do risco. Embora um HbA1c inferior seja importante na prevenção de complicações micro e macrovasculares. No entanto, as novas terapias podem reduzir o risco de eventos cardiovasculares, incluindo a morte cardíaca, muito mais cedo. Assim, com os inibidores SGLT-2 e os ARs GLP-1, existem actualmente duas classes de medicamentos que mostraram reduções significativas nos eventos cardiovasculares, mortalidade cardiovascular e mortalidade por todas as causas em pacientes com diabetes (6-13). Atrasam também o desenvolvimento de doenças renais crónicas.

Com a introdução destes novos grupos de medicamentos, o conhecimento dos resultados cardiovasculares expandiu-se significativamente nos últimos anos. A introdução obrigatória de ensaios de resultados cardiovasculares (CVOT) para cada novo medicamento para a diabetes pela Administração Federal de Medicamentos dos EUA (FDA) desempenhou um papel importante neste contexto. Por exemplo, desde 2008, todos os novos medicamentos nas classes de inibidor DPP-4, inibidor SGLT-2 e agonista receptor GLP-1 têm sido testados para segurança cardiovascular. A actualização de 2020 das recomendações do SGED para o tratamento da diabetes tipo 2 terá em conta os resultados destes estudos de CVOT. Além disso, as novas directrizes SGED apresentadas em detalhe neste artigo são recomendações para a melhor terapia possível.

Inibidores SGLT-2

Actualmente, a Suíça tem quatro inibidores SGLT-2 aprovados para o tratamento da diabetes: empagliflozina, canagliflozina, dapagliflozina e ertugliflozina. Empagliflozina reduziu a mortalidade cardiovascular, a mortalidade por todas as causas (p<0,001) e o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca (p=0,002) em doentes com doença cardiovascular estabelecida no ensaio EMPA-REG-OUTCOME (6, 14). A canagliflozina também mostrou uma redução no parâmetro cardiovascular composto primário em pacientes com doenças cardiovasculares ou factores de risco associados no programa de ensaio do CANVAS. No entanto, o inibidor SGLT-2 não conseguiu alcançar significado no que diz respeito à mortalidade cardiovascular (14, 7). Os doentes com doenças cardiovasculares ou factores de risco associados obtiveram uma redução estatisticamente significativa nas hospitalizações por insuficiência cardíaca com dapagliflozina versus placebo no ensaio DECLARE-TIMI 58 (2,5% versus 3,3%; p<0,005), e no ponto final composto de hospitalização por insuficiência cardíaca ou morte cardiovascular (4,9% vs. 5,8% p=0,005) (8). O ensaio VERTIS CV fase III do quarto inibidor aprovado SGLT-2, ertugliflozina, em pacientes com T2D e doença cardiovascular, publicado em 2020,(15) não mostrou superioridade da ertugliflozina em relação ao placebo para o parâmetro primário, mas reduziu novamente o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca em 30%. Felizmente, apenas 2 efeitos secundários são clinicamente relevantes com os inibidores SGLT-2: Ketoacidose em deficiência de insulina e infecções genitais.

Agonistas receptores de GLP-1

Os agonistas receptores do peptídeo 1 tipo glucagon (GLP-1 RA) também mostraram alguns benefícios em termos de resultados cardiovasculares. Por exemplo, o liraglutido GLP-1 RA foi demonstrado no ensaio LEADER para reduzir significativamente a mortalidade cardiovascular e a mortalidade por todas as causas em pacientes com doenças cardiovasculares ou factores de risco associados (12, 16). O lixisenatide demonstrou ser não-inferior ao placebo para o desfecho cardiovascular composto primário no ensaio ELIXA, mas sem um efeito positivo no resultado cardiovascular (16). Foi também confirmado que o semaglutido não era inferior ao placebo no MACE de 3 pontos, e foi demonstrada uma possível superioridade (MACE de 3 pontos: redução de 26%; p<0,001 para não-inferioridade; p=0,02 para superioridade) (11). Além disso, foi observada uma redução significativa de AVC não fatais e enfartes do miocárdio, mas nenhum efeito na mortalidade cardiovascular ou mortalidade por todas as causas. O Exenatide foi também considerado não-inferior ao placebo no estudo EXSCEL. Contudo, não foram demonstradas diferenças na mortalidade cardiovascular, ocorrência de enfarte do miocárdio não fatal ou AVC, ou hospitalização por insuficiência cardíaca (11, 12, 16-18). A GLP-1 RA aprovada mais recentemente é dulaglutide. No estudo a longo prazo da fase III REWIND, os participantes não tinham nenhuma doença cardiovascular anterior, mas apenas um aumento do risco CV (13). Dulaglutide mostrou uma redução de risco relativo de 12% (p = 0,028) na ocorrência de eventos CV graves (MACE-3) em comparação com placebo, independentemente da presença de doença CV clinicamente manifesta ou apenas de factores de risco para a mesma.

Diferenças de eficácia entre os inibidores SGLT-2 e os agonistas receptores GLP-1

Tanto os inibidores SGLT-2 como os agonistas receptores de GLP-1 são predominantemente recomendados para a prevenção cardiovascular secundária. Embora ambas as classes de medicamentos tenham efeitos positivos na doença cardiovascular e na mortalidade cardiovascular, existem diferenças entre as duas classes em termos da sua eficácia em indicações diferentes. Assim, os inibidores SGLT-2 têm vantagens para a prevenção e tratamento da insuficiência cardíaca. Empagliflozina (6) e liraglicídio (12) também reduzem a mortalidade cardiovascular e de todas as causas. Os inibidores SGLT-2 parecem não ter efeito sobre o AVC (6-9), enquanto que os RAs GLP-1 reduzem tais eventos (10-14). A ocorrência de micro e macroalbuminúria também parece estar associada a um benefício com a GLP-1-RA. Em contraste, os inibidores SGLT-2 também mostraram um efeito em pontos terminais difíceis, como a redução do eGFR de 40-50%, atraso na progressão da doença renal, início posterior da terapia de substituição renal ou morte renal posterior.

Combinação de inibidores SGLT-2 e GLP-1-RA

Embora ainda não tenham sido realizados estudos de parâmetros cardiovasculares sobre a utilização combinada de inibidores SGLT-2 e GLP-1-RA, os estudos sugerem no entanto que uma combinação de ambas as classes tem efeitos aditivos na redução de HbA1c, peso e pressão sanguínea (19-21). Por exemplo, no estudo EXSCEL, cerca de 10% dos pacientes foram também tratados com um inibidor SGLT-2, para além do RA exenatide LAR GLP-1. A análise combinada destes dados mostrou que os pacientes em terapia combinada (n= 575) estavam em vantagem sobre os que recebiam o RA exenatide LAR GLP-1 sozinho (n= 575). Foi observada uma redução significativa de 79% na mortalidade cardiovascular e 59% na mortalidade por todas as causas. O MACE de 3 pontos também diminuiu numericamente em 15%. A terapia combinada também melhorou significativamente o eGFR em comparação com o LAR exenatide sozinho (22). Tanto o consenso ADA/EASD, as novas directrizes ESC/EASD e o SGED recomendam uma combinação das duas classes, tendo em conta os efeitos aditivos. Como nem todos os seguros de saúde na Suíça reembolsam os custos até à data, é aconselhável obter uma aprovação dos custos. Num estudo observacional dinamarquês publicado em 2020, 66.000 pacientes com diabetes mellitus foram tratados com diferentes terapias combinadas (23). Metformina mais sulfonilureia foi a pior combinação em termos de 3 pontos de MACE, hipoglicémia grave e mortalidade por todas as causas. Em contraste, uma combinação de metformina, inibidor SGLT-2 e GLP-1-RA mostrou os melhores resultados nos três pontos finais.

Inibidor DPP-4

Estudos de resultados cardiovasculares demonstraram a não-inferioridade dos inibidores DPP-4 alogliptin, saxagliptin, sitagliptin e linagliptin para placebo. Contudo, é de notar que os pacientes incluídos nestes estudos já estavam a receber cuidados padrão T2D em termos de gestão T2D e gestão do risco cardiovascular (14). Nas suas novas directrizes, o SGED/SSED conclui que, com base em vários estudos de parâmetros cardiovasculares, os inibidores DPP-4 são seguros e fáceis de usar, mas não mostram efeitos benéficos em eventos cardiovasculares (24, 25).

Recomendações SGED/SSED para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2

Estilo de vida, lípidos e pressão sanguínea

Uma pedra angular da gestão da diabetes é a motivação para mudar o estilo de vida. O SGED recomenda actividade física regular (150 minutos por semana), por exemplo, através de caminhadas diárias na natureza e alimentos saudáveis concebidos individualmente. Recomenda-se a utilização de alimentos menos processados e, em vez disso, favorecer os hidratos de carbono ricos em fibras e certas gorduras monoinsaturadas e polinsaturadas. As bebidas adoçadas com açúcar também devem ser evitadas. Globalmente, a ingestão calórica deve ser reduzida, sobretudo para atingir o objectivo de 5% de perda de peso. A maioria dos pacientes teme a hipoglicemia e o aumento de peso como efeitos secundários de certas terapias. Por este motivo, os medicamentos que não têm estes efeitos secundários são preferíveis.

Para além das mudanças de estilo de vida – que incluem a cessação do tabagismo – e o controlo do açúcar no sangue, a pressão arterial e o perfil lipídico também devem ser monitorizados. Para atingir os valores-alvo de colesterol LDL e tensão arterial, foi apresentada uma actualização das directrizes do CES em 2019. Assim, para pacientes com risco cardiovascular muito elevado e níveis persistentemente elevados de LDL, apesar do tratamento com a dose máxima tolerável de estatina em combinação com ezetimibe (ou em caso de intolerância a ezetimibe), recomenda-se a utilização de um inibidor PCSK9. De acordo com as directrizes do SGED, a primeira escolha para o tratamento da diabetes é uma estatina com alta eficácia (por exemplo, atorvastatina e rosuvastatina). Se os valores alvo não forem atingidos, deve ser acrescentado ezetimibe. Se o objectivo não for alcançado mesmo assim, a administração de inibidores PCSK9 pode ser considerada (5).

O valor-alvo para a tensão arterial deve ser geralmente 130/<80 mmHg. Em doentes de alto risco, a tensão arterial diastólica deve ser >70 mmHg. Em pacientes mais jovens, a tensão arterial sistólica pode variar de 130 mmHg a 120 mmHg, enquanto um valor de 130-139 mmHg é recomendado para pessoas com mais de 65 anos.

Recomendações essenciais para a terapia

De acordo com o SGED/SSED, antes de prescrever ou administrar medicamentos adicionais, o médico responsável deve fazer três perguntas importantes.

1. o doente precisa de insulina?

Nível de HbA1c do paciente >10% e sintomas clínicos de deficiência de insulina, sem características de síndrome metabólica: a administração de insulina nunca é errada. Após a normalização da situação metabólica, deve ser tomada uma decisão sobre a continuação do tratamento com insulina. Mas: Alguns pacientes podem ter diabetes tipo 1 ou pancreatite crónica.

2. Como é a função dos rins?

Se o eGFR < for de 30 mL/min, a maioria dos medicamentos não pode ser prescrita. Recentemente, a canagliflozina (100 mg) pode ser transmitida à diálise na presença de macroalbuminúria mesmo com um eGFR < 30 mL/min.

3. existe insuficiência cardíaca?

Sulfonylureas e inibidores de DPP-4: Nenhum efeito na redução da mortalidade e eventos cardiovasculares. Em 75% de todos os casos de insuficiência cardíaca na diabetes tipo 2: insuficiência cardíaca com fracção de ejecção preservada (HFPEF), com fracção de ejecção do ventrículo esquerdo em >40%. Em 25%: Insuficiência cardíaca com fracção de ejecção reduzida (HFREF). Na insuficiência cardíaca, os inibidores SGLT-2 são a classe de drogas preferida. As glitazonas (pioglitazonas) devem ser evitadas.

Com base nestas três perguntas iniciais, a melhor terapia individual pode ser seleccionada para cada paciente. As principais recomendações para os médicos de clínica geral estão resumidas na figura seguinte. Pode encontrar as instruções detalhadas nas recomendações do SGED:

https://www.sgedssed.ch/fileadmin/user_upload/6_Diabetologie/61_Empfehlungen_Facharzt/2020_Swiss_Recomm_Medis_DE_def.pdf

Conselhos sobre medicação antidiabética e prevenção cardiorenal

– As insulinas basais mais recentes (por exemplo, insulina degludec (26) e glargina de insulina U300(27)), têm uma menor incidência de hipoglicémia em comparação com as análogas de primeira geração, bem como a insulina NPH, especialmente à noite.
– A combinação de insulina basal e GLP-1-RA reduz ainda mais o risco de hipoglicémia e elimina o ganho de peso (28).
– Em princípio, uma combinação de sulfonilureia e insulina deve ser evitada, uma vez que aumenta o risco de hipoglicemia por um factor de 9 a 40. (29)
– Metformina reduz os eventos macrovasculares mas não tem efeito significativo nos resultados cardiovasculares e renais duros (30).
– As únicas duas classes de medicamentos com benefício cardiovascular comprovado na prevenção secundária são os inibidores SGLT-2 e os agonistas receptores GLP-1 (GLP-1 RAs).
– Na insuficiência cardíaca e para a prevenção da insuficiência cardíaca, os inibidores SGLT-2 são a classe preferida de agentes (6-9).
– As glitazonas (pioglitazonas) devem ser evitadas na insuficiência cardíaca.
– Para tratar de forma óptima a doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) e a doença microvascular, recomenda-se uma combinação de inibidores GLP-1-RA e SGLT-2. Esta combinação requer uma aprovação de custos por parte da seguradora de saúde.
– Os inibidores SGLT-2 atrasam a perda da função renal e a progressão para o ESRD (6-9).
– Na incidência de AVC, os inibidores SGLT-2 parecem ter um efeito menor do que os RAs GLP-1 de acção prolongada (liraglútido, semaglútido e dulaglútido).
– Foi demonstrada uma redução significativa da mortalidade por empagliflozina e liraglicídio.
– Observar restrições no uso de drogas antidiabéticas no que diz respeito à função renal

Resumo das recomendações do SGED

1. é a insulina necessária? Nível elevado de HbA1c (>10%), sintomas clínicos de deficiência de insulina (perda de peso, poliúria e polidipsia) e nenhuma síndrome metabólica, obesidade visceral e dislipidemia típica, a administração de insulina nunca é errada. Após a situação metabólica se ter normalizado, pode ser tomada uma decisão sobre uma nova administração de insulina. Raramente, a diabetes tipo 1 ou a pancreatite crónica podem estar presentes.
2. A redução da carga cardiovascular é de primordial importância. Recomendação: Combinação precoce de inibidores SGLT-2 ou GLP-1-RA com metformina (ver estudos de parâmetros cardiovasculares).
3. os inibidores SGLT-2 e GLP-1-RA têm diferentes mecanismos de acção. Ambas as classes reduzem os eventos cardiovasculares, a mortalidade e a progressão da nefropatia. Recomendação: Combinação de ambas as classes de medicamentos, consulta de custos com companhia de seguros.
4. baixar o HbA1c para o alvo habitual de <7.0 é importante (se não houver redução da esperança de vida, etc.) para reduzir as complicações micro e macrovasculares. Se não forem utilizadas classes de drogas que possam causar hipoglicemia (insulina e/ou sulfonilureia), não há limite inferior para o HbA1c. Então o objectivo é um HbA1c o mais próximo possível do normal (HbA1c < 6,5%).
5. considerar as preferências dos doentes, tomar uma decisão conjunta.
6. A indicação para o uso de uma GLP-1-RA é um IMC >28. As GLP-1-RAs podem ser usadas juntamente com insulina, de preferência numa combinação fixa.
7. dar instruções sobre as regras relativas às licenças por doença. Se o paciente vomitar, sofrer de diarreia ou estiver gravemente doente, tiver de ir para o hospital ou tiver de se submeter a uma cirurgia planeada, os inibidores SGLT-2 e a metformina devem ser descontinuados e substituídos por insulina, se necessário.
8. insulina basal: a insulina degludec e a glargina de insulina U300 são melhores na prevenção da hipoglicémia – especialmente da hipoglicémia nocturna – seguida da glargina de insulina U100, do detemir de insulina e da insulina NPH.

Take-Home-Message

Entre as pessoas com diabetes mellitus na Suíça, cerca de metade sofre de doença coronária e cerca de 25% de insuficiência cardíaca. A grande maioria dos pacientes com diabetes pertence a uma categoria de risco ESC elevado ou muito elevado.
No início da terapia da diabetes, uma possível necessidade de insulina, função renal e possível insuficiência cardíaca deve ser esclarecida.
O controlo do HbA1c é um objectivo terapêutico essencial.
Para risco cardiovascular elevado ou muito elevado, os inibidores SGLT-2 mais metformina ou GLP-1 RA mais metformina são recomendados na primeira linha. Ambas as classes reduzem o número de eventos cardiovasculares e a progressão da nefropatia. Empagliflozina e liraglicídio estão associados a uma redução significativa da mortalidade. Dados os efeitos aditivos dos inibidores SGLT-2 mais GLP-1-RA, a SGED recomenda a combinação de ambas as classes de medicamentos.
Na insuficiência cardíaca, os inibidores SGLT-2 (em combinação com e metformina) são a classe de drogas preferida. As glitazonas devem ser evitadas.

Referências

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