Novos impulsos no tratamento do osteossarcoma alimentam a esperança

O osteossarcoma é um dos tumores ósseos malignos primários mais comuns em crianças e adultos jovens, com um elevado risco de metástases ósseas e pulmonares. Apesar dos recentes avanços na quimioterapia neoadjuvante, o tratamento eficaz do osteossarcoma não melhorou nas últimas quatro décadas. Com o advento da imunoterapia, o paradigma do tratamento mudou. Os últimos estudos clínicos mostram uma ligeira melhoria em comparação com a poliquimioterapia convencional.

(vermelho) Os tumores ósseos primários benignos e malignos são classificados de acordo com o tipo de tecido a partir do qual o tumor tem origem. Os tumores ósseos primários malignos, também conhecidos como sarcomas ósseos, são um grupo de doenças malignas raras que têm origem no sistema esquelético, com predominância nos ossos longos. Os sarcomas ósseos são muito agressivos e os doentes sofrem de dores, inchaço e fracturas ósseas. Estes tumores são difíceis de tratar, apresentam numerosas variações histológicas e causam muitas dificuldades clínicas na procura de terapias adequadas. As três entidades mais importantes dos sarcomas ósseos são os osteossarcomas (OS), os sarcomas de Ewing e os condrossarcomas.

Os OS são os tumores ósseos malignos mais comuns em adolescentes e adultos jovens. Localizam-se principalmente na metáfise dos ossos longos, especialmente no fémur distal, na tíbia proximal e no úmero. Têm origem em células mesenquimatosas primitivas e caracterizam-se pela formação de uma matriz osteoide extracelular imatura, que é acompanhada pela reabsorção óssea mediada por osteoclastos activados. A origem biológica da OS permanece pouco clara, embora vários factores possam ser responsáveis pela doença, incluindo mutações genéticas e um microambiente imunossupressor que promove o desenvolvimento do tumor. O parênquima pulmonar é o local mais comum de metástases no OS, e os focos metastáticos estão frequentemente associados a um mau resultado clínico. O tratamento convencional do OS baseia-se numa abordagem sequencial que combina quimioterapia e cirurgia. Devido à resistência particular do SO à radiação, a radioterapia só é sugerida para tumores em locais de alto risco ou para reduzir o risco de recorrência após a cirurgia. Apesar do aumento dos ensaios clínicos nas últimas quatro décadas, as taxas de cura não melhoraram. Por conseguinte, as terapias não específicas apresentam um efeito terapêutico fraco com efeitos secundários em doses elevadas.

As imunoterapias como uma nova abordagem de tratamento

As células tumorais são capazes de estimular o microambiente tumoral (TME) para suprimir o sistema imunitário antitumoral, conduzindo à resistência do tumor aos medicamentos. Nas últimas décadas, o desenvolvimento da medicina de precisão personalizada, incluindo as imunoterapias, tem revelado enormes benefícios no tratamento de tumores malignos. Como demonstra o sucesso do tratamento do melanoma metastático com ipilimumab, vários inibidores do ponto de controlo imunitário foram aprovados pela FDA. A lista principal de inibidores do ponto de controlo imunitário inclui a morte programada-1 (PD-1), o ligando de morte 1 (PD-L1) e a proteína 4 associada aos linfócitos T citotóxicos (CTLA4) – e todos eles são teoricamente opções terapêuticas no SO. No entanto, o OS é descrito como um “tumor frio” em termos de baixa ativação imunitária local e reconhecimento das células cancerígenas, mesmo quando estão presentes células imunitárias detectáveis no microambiente tumoral. Este ambiente imunotolerante pode ser explicado por mecanismos de resistência imunitária adaptativa (maior expressão de PD-L1, CTLA-4 e IDO1) e pela presença de células supressoras mielóides que inibem a ativação das células T e aumentam a evasão imunitária do SO. Globalmente, a utilização de inibidores do ponto de controlo imunitário (monoterapia ou terapia dupla) tem um valor clínico limitado. É, portanto, crucial clarificar os mecanismos de ação associados a esta resposta imunitária deserta, de modo a reverter a imunidade local no OS.

A decifração das funções-chave dos microambientes tumorais individuais permitirá compreender a tolerância imunitária local observada no OS, embora tenham sido descritos infiltrados imunitários no tecido tumoral. O OS é um tumor heterogéneo que é regulado pelo seu microambiente e tem um efeito contraproducente. A investigação neste domínio é efectuada em superfícies 2D. A imitação da forma 3D do SO poderia conduzir a resultados reprodutíveis e aplicáveis.

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