Novos medicamentos para o médico

O que há de novo na terapia do cancro da pele? Num evento de formação no Hospital Universitário de Zurique, o foco foi nas opções que surgem para os pacientes de melhor imunoterapia e tratamentos direccionados com inibidores BRAF e MEK, bem como abordagens virais. Vários novos medicamentos oferecem esperança e mais estão em preparação.

(ag) Em jeito de introdução, o Prof. Dr. med. Olivier Michielin do Hospital Universitário de Lausanne deu uma actualização sobre imunoterapia. Primeiro, falou dos resultados dos ensaios clínicos do bloqueador CTLA-4 ipilimumab ^(Yervoy®), um anticorpo monoclonal que aumenta indirectamente a actividade e proliferação das células T do corpo através da ligação à proteína CTLA-4 (“Cytotoxic T-lymphocyte Antigen-4”), aumentando assim a resposta imunitária. O Ipilimumab é aprovado para o tratamento de melanoma avançado (não reectável ou metastásico) em adultos que tenham recebido terapia prévia. “Essa actividade intratumoral das células T desempenha um papel no prognóstico na medida em que melhora o resultado clínico já foi demonstrado por vários estudos, por vezes também em cancro avançado dos ovários [1]”, diz o perito.

Neste sentido, o ipilimumab também teve um bom efeito clínico. Um planalto muito bom e, sobretudo, estável é alcançado sob terapia, que ainda está presente mais de três anos após o tratamento (como ilustrado por uma análise conjunta de sobrevivência de todos os ensaios da fase I-III apresentados no congresso da OMPE em 2013). “O corpo pode, portanto, lembrar-se da administração durante muito tempo e o efeito positivo mantém-se. Evidentemente, a possível gravidade dos efeitos secundários não deve ser subestimada. Contudo, a maioria deles são imunológicos e reversíveis com tratamento apropriado e atempado [2]”, explicou o Prof. Michielin.

PD1 como alvo

Também um novo alvo extremamente promissor é o receptor PD1, cujo bloqueio leva a uma melhor defesa contra o tumor das células T. Dois importantes estudos foram apresentados neste contexto no Congresso ASCO 2013. Um destes foi um ensaio de fase I que testou uma combinação do anticorpo anti-PD1 nivolumab mais ipilimumab em melanoma avançado [3]. “Os dois medicamentos parecem complementar-se bem um ao outro. Foi encontrada uma impressionante taxa de resposta objectiva de 53% na dose máxima tolerada (1 mg/kgKG nivolumab, 3 mg/kgKG ipilimumab). Todos estes pacientes alcançaram uma redução tumoral de ≥80%”, explicou o Prof. Michielin. Os efeitos secundários (principalmente prurido) também aumentaram, mas não eram novos e eram bem geríveis e reversíveis dentro das directrizes actualmente válidas. A coorte está, portanto, a ser mais investigada. “Só o Nivolumab também oferece melhor sobrevivência global e funciona mais rapidamente do que o ipilimumab. Aqui, depende obviamente da dose”, diz o Prof. Michielin. Outro anticorpo PD1, o pembrolizumab (anteriormente MK-3475), mostrou uma taxa de resposta muito boa de 52% no melanoma avançado numa coorte com a dose máxima de 10 mg/kgKG a cada quinzena [4]. “A resposta é muito rápida e pronunciada. A sobrevivência global de 1 ano também parece muito boa, mais ou menos independente da dosagem”, disse o Prof. Michielin.

Actualizações sobre novos medicamentos

Vemurafenibe (^Zelboraf®): Prof. Dr. Med. Reinhard Dummer, vice-presidente do conselho de administração. O Director da Clínica de Dermatologia do Hospital Universitário de Zurique (USZ) e organizador do evento, fez uma breve actualização sobre o inibidor de cinase serina-treonina do BRAF vemurafenib. É o “mais antigo” dos medicamentos aqui apresentados e continua a ser o padrão de ouro para o melanoma mutilado por BRAF. Uma publicação chave a este respeito é o artigo de Chapman et al. a partir de 2011, o que mostrou uma vantagem tanto para a sobrevivência sem progressão como para a sobrevivência global em doentes com melanoma anteriormente não tratados com mutação de BRAF V600E (em comparação com a dacarbazina) [5]. Um seguimento prolongado deste ensaio de fase III [6] confirmou a eficácia também na mutação mais rara do BRAF V600K. Globalmente, era evidente que o benefício persistiu para ambos os tipos de mutação e foi ainda significativamente maior em comparação com a dacarbazina.

Replicando o vírus do herpes (T-VEC): “Servir o sistema imunitário algo que ele quer realmente destruir” é como a Prof. Dra. Mirjana Maiwald da USZ descreveu a chamada “viroterapia oncolítica” (OV), que utiliza o vírus como método de tratamento para infectar e destruir específica e eficazmente as células cancerígenas. Ao fazê-lo, deve-se simultaneamente contornar a imunidade do hospedeiro e evitar danos no tecido normal. Herpes simplex, sarampo e adenovírus que são geneticamente e bioquimicamente modificados (por exemplo, o vírus T-VEC, que foi desenvolvido a partir do vírus do herpes simplex 1) poderiam ser utilizados. “O melanoma é relativamente susceptível à terapia viral neste contexto”, explicou o Prof. Maiwald. Um ensaio aleatório da fase III do T-VEC (OPTIM) apresentado na ASCO 2013 tinha escolhido como parâmetro primário a taxa de resposta duradoura, que poderia ser significativamente aumentada com o T-VEC em doentes com melanoma avançado (em comparação com o GM-CSF). Para a sobrevivência global, contudo, apenas uma tendência estatística para a superioridade (em comparação com o GM-CSF) foi encontrada em estudos até à data.

Dabrafenibe (^Tafinlar®)/Trametinibe: De acordo com Simone Goldinger, MD, USZ, existem actualmente vários inibidores MEK na conduta ou já aprovados para o tratamento de melanoma (por exemplo, trametinibe), mas isto ainda não se aplica à Suíça. Particularmente promissor é o facto de os inibidores MEK parecerem funcionar não só com o BRAF mas também com mutações NRAS (por exemplo, binimetinibe).

O Dabrafenib é um potente e selectivo inibidor de cinase BRAF que tem demonstrado repetidamente actividade em adultos com melanoma BRAF V600E-mutado metastásico ou não-reectável (últimos resultados de BREAK-3). Em combinação com o trametinib, a sobrevivência sem progressão foi de novo significativamente melhorada em comparação com a monoterapia, como mostrou um estudo de 2012 [7]. Entre os efeitos secundários, a pirexia deve ser mencionada em particular, o que ocorreu mais frequentemente nos grupos combinados. De acordo com as esperanças, também se formaram menos tumores de pele secundários sob terapia combinada.

“O principal problema com os inibidores da cinase é o desenvolvimento da resistência. Parece ser o preço da resposta muito rápida e da remissão”, diz o perito.

Vismodegib (^Erivedge®): Pract. med. Mirjam Nägeli da USZ falou sobre Vismodegib, o primeiro inibidor oral aprovado do caminho de sinalização de Hedgehog. Liga-se ao SMO (alisado) e tem sido aprovado na Suíça para o carcinoma basocelular avançado (BCC) desde o ano passado. É obrigatória uma aprovação de custos. O Vismodegibe é também eficaz em BCC metastático, uma forma muito rara que geralmente tem origem num grande BCC na cabeça ou no pescoço. “Em qualquer caso, a indicação deve ser feita de forma interdisciplinar num centro. A educação e o apoio aos doentes são essenciais”, diz o Dr. Nägeli. “Os efeitos secundários são leves a moderados, mas muito limitantes na qualidade de vida (espasmos musculares, alopecia, perda de paladar). Todos os doentes passam por pelo menos um destes efeitos secundários. São reversíveis com a descontinuação da droga. Por último, mas não menos importante, deve ser sempre tido em conta que vismodegib é teratogénico”.

Fonte: “Cuidados interdisciplinares de doentes com cancro da pele. Skin cancer therapy: New drugs for the clinician”, evento de educação contínua no Hospital Universitário de Zurique, 15 de Maio de 2014, Zurique.

Literatura:

1. Zhang L, et al: Intratumoral T cells, recurrence, and survival in epithelial ovarian cancer. N Engl J Med 2003 Jan 16; 348(3): 203-213.
2. Hodi FS, et al: Melhoria da sobrevivência com ipilimumab em doentes com melanoma metastático. N Engl J Med 2010 Ago 19; 363(8): 711-723.
3. Wolchok JD, et al: Nivolumab mais ipilimumab em melanoma avançado. N Engl J Med 2013; 369: 122-133.
4. Hamid O, et al: Respostas de Segurança e Tumor com Lambrolizumab (Anti-PD-1) em Melanoma. N Engl J Med 2013; 369: 134-144.
5. Chapman PB, et al: Melhoria da sobrevivência com vemurafenibe em melanoma com mutação de BRAF V600E. N Engl J Med 2011 Jun 30; 364(26): 2507-2516.
6. McArthur GA, et al: Segurança e eficácia do vemurafenibe em BRAF(V600E) e BRAF(V600K) melanoma mutação-positivo (BRIM-3): acompanhamento prolongado de um estudo fase 3, aleatório, de rótulo aberto. Lancet Oncol 2014 Mar; 15(3): 323-332.
7. Flaherty KT, et al: inibição combinada de BRAF e MEK no melanoma com mutações de BRAF V600. N Engl J Med 2012 Nov; 367(18): 1694-1703.

PRÁTICA DA DERMATOLOGIA 2014; 24(4): 34-34