Tem sido feita muita investigação no domínio da doença de Alzheimer. No entanto, até à data, nenhum candidato a medicamento traduziu de forma convincente a luta contra a beta-amilóide em benefícios cognitivos em todas as fases do estudo. E quanto ao novo ingrediente activo BAN2401?
Desde as vacinas, ou seja, imunizações activas e passivas com anticorpos, até ao desenvolvimento de vários inibidores de secretase – o constante fracasso de numerosas abordagens terapêuticas baseadas nas condições da hipótese amilóide uma elevada tolerância à frustração não só dos médicos e pacientes, mas também das empresas farmacêuticas activas no campo da doença de Alzheimer. Não é, portanto, surpreendente que alguns actores importantes já estejam a virar as costas ao problemático “enteado” das doenças da civilização e a descontinuar as suas actividades de investigação nesta área. Os especialistas também se perguntam cada vez mais se a teoria tradicional, com mais de 20 anos, da patogénese de Alzheimer, que no entanto goza de enorme apoio no mundo científico, é realmente tão exacta como há muito se supõe. Nos últimos anos, a investigação sobre Alzheimer abordou cada vez mais questões críticas [1,2]: Será que a deposição amilóide e a neurodegeneração são talvez dois fenómenos independentes e não relacionados, afinal de contas, assim deve o foco ser cada vez mais a tau patologia no futuro? O primeiro é predominantemente um fenómeno de idade? É por isso que a doença pode ser tão retardada apesar da intervenção na cascata amilóide postulada? Ou os oligómeros solúveis, ou seja, as formas menos agregadas de proteínas beta-amilóides, desempenham o papel decisivo em vez dos depósitos maiores (placas)? O tratamento em estudos terapêuticos foi possivelmente iniciado demasiado tarde? a população alvo escolhida erradamente? Ou poderia simplesmente não funcionar por ser demasiado pouco (ou erradamente) selectivo, seja na área dos segredos ou mesmo nas várias formas de agregação amilóide como oligómeros ou fibrilhas maiores?
Perguntas sobre perguntas. Uma coisa é certa: há pessoas sem sintomas com depósitos amilóides (observados, por exemplo, em autópsias) e, inversamente, doentes de Alzheimer com apenas alguns desses depósitos. Na velhice, aparecem tanto em pessoas não dementes como em dementes, em alguns casos até na mesma medida. Entre outras coisas, os avanços na imagem tornaram isto claro. Uma correlação linear clara entre os depósitos e a deterioração cognitiva não pode ser estabelecida. Além disso, nem todo o amilóide é o mesmo – ocorre como um monómero, mas também pode ser montado em oligómeros e finalmente em fibrilhas ou placas. Os processos poderiam estar envolvidos no decurso da doença em graus variáveis, e alguns poderiam mesmo ter um efeito protector. Devido a novas descobertas, a investigação está actualmente a concentrar-se nos oligómeros e nos polifenóis. com intermediários das maiores fibrilhas e placas amilóides. São considerados particularmente tóxicos (hipótese do oligómero), enquanto as próprias placas são vistas por alguns autores como “amortecedores” protectores contra oligómeros tóxicos no sentido de reservatórios em grande parte inofensivos.
Outro concorrente ameaça falhar
No entanto, BAN2401, um novo candidato a anticorpos que se liga e elimina selectivamente intermediários tóxicos de fibrilas amilóides, nomeadamente protofibrilas beta-amilóides solúveis, não podia esperar qualquer elogio antecipado. Nos últimos anos, demasiadas coisas simplesmente correram mal no campo da investigação de medicamentos para a doença de Alzheimer. E de facto, em Dezembro de 2017, o fabricante também anuncia um fracasso no ponto final primário do seu ensaio de fase II controlado aleatoriamente após doze meses para o BAN2401. No entanto, o estudo permaneceu cego até à análise final após 18 meses, e no congresso ainda havia um ou dois sinais positivos a relatar a partir dos parâmetros secundários (embora o ensaio não tenha sido alimentado para a prova definitiva da eficácia dos resultados cognitivos). A amostra consistiu em 856 pacientes com ICM devido à doença de Alzheimer ou demência leve de Alzheimer e à patologia amilóide (161 pacientes tinham recebido a dose máxima):
- As reduções nas placas amilóides eram dose-dependentes e significativas.
- Dentro de 18 meses, o anticorpo na dose mais elevada reduziu a acumulação amilóide no cérebro de 74,5 para 5,5 (em PET normalizado na escala centiloide com 100 pontos para “doentes típicos de AD” e 0 para “doentes mais provavelmente amilóides-negativos”). 81% de todos os pacientes anteriormente amilóides-positivos foram considerados amilóides-negativos após 18 meses (p<0,0001).
- O declínio cognitivo clínico no novo ponto final ADCOMS (Alzheimer’s Disease Composite Score) desenvolvido internamente abrandou de uma forma dose-dependente.
- Embora o critério exigido para o sucesso após doze meses, ou seja, pelo menos 80% de probabilidade de um abrandamento do declínio cognitivo (ADCOMS) de pelo menos 25% em comparação com o placebo, não tenha sido alcançado (parâmetro primário): Já após seis e doze meses, a dose mais elevada mostrou um declínio cognitivo significativamente retardado em comparação com o placebo (p<0,05), que persistiu até ao final do período de estudo após 18 meses (abrandou 30% na dose mais elevada, p=0,034). Esta última também se aplica à subescala cognitiva da Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer (ADAS-Cog; dose-dependente, diminuída em 47% na dose mais elevada, p=0,017) e à CDR-SB (Clinical Dementia Rating Sum of Boxes; dose-dependente, diminuída em 26% na dose mais elevada).
- O perfil de segurança foi aceitável até onde foi, sendo as mais comuns as anomalias de imagem (ARIA) associadas ao amilóide (edema na dose mais elevada: 9,9%, que levou ao estudo da retirada para estes pacientes) e os efeitos secundários da própria infusão. Não foram encontrados eventos adversos graves com mais frequência do que com placebo, mesmo na dose mais elevada.
Resta saber se estes sinais positivos são suficientes para que o fabricante avance com o desenvolvimento. O estudo também foi visto de forma crítica no congresso. Após muitos contratempos, porém, este é pelo menos o segundo ensaio clínico e o primeiro grande ensaio de Alzheimer que pode combinar a luta contra a beta-amilóide (desobstrução) com efeitos cognitivos positivos. Então vale a pena seguir a abordagem amilóide? Será uma das várias vias terapêuticas dentro de tratamentos combinados no futuro? Veremos. Outro candidato neste campo, aducanumab – co-desenvolvido pela spin-off UZH “Neurimmune” – também mostrou resultados iniciais promissores [3], esperam-se resultados de dois grandes estudos de acompanhamento em 2020.
Fonte: Alzheimer’s Association International Conference (AAIC), 22-26 de Julho de 2018, Chicago.
Literatura:
- Verma M, Dornas A, Taneja V: Espécies tóxicas nas doenças amilóides: Oligómeros ou fibrilhas maduras. Ann Indian Acad Neurol 2015 Abr-Jun; 18(2): 138-145.
- Kametani F, Hasegawa M: Reconsideração da Hipótese Amiloide e Hipótese Tau na Doença de Alzheimer. Front Neurosci 2018; 12: 25.
- Sevigny J, et al: O anticorpo aducanumab reduz as placas Aβ na doença de Alzheimer. Natureza 2016 Set 1; 537(7618): 50-56.
- Jang H, et al: Efeitos diferenciais de gravidezes completas e incompletas sobre o risco de doença de Alzheimer. Neurologia 2018 Jul 18. DOI: 10.1212/WNL.00000000006000 [Epub ahead of print].
- Shumaker SA, et al: Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Memory Study: a randomized controlled trial. JAMA 2003 28 de Maio; 289(20): 2651-2662.
InFo NEUROLOGY & PSYCHIATRY 2018; 16(5): publicado 15 de Agosto de 2018 (antes da impressão).
