Os inibidores Janus kinase (JAK) inibem a transdução do sinal de numerosas citocinas pró-inflamatórias com selectividade variável. Com baricitinibe, upadacitinibe e abrocitinibe, três inibidores orais JAK estão actualmente aprovados na Suíça para o tratamento de dermatite atópica moderada a grave.
Nos últimos anos, uma compreensão cada vez melhor da patogénese da dermatite atópica levou ao desenvolvimento de novas moléculas terapêuticas que visam os principais componentes inflamatórios da doença [3]. Janus kinases (JAKs) são enzimas que transduzem sinais intracelulares das interacções entre citoquinas ou receptores de factores de crescimento na membrana celular para controlar os processos celulares de hematopoiese e função celular imunitária. Dentro da via de sinalização intracelular, os JAKs fosforilato e activam transdutores de sinal e activadores de transcrição (STATs), que por sua vez activam a expressão genética dentro da célula. A transmissão de sinais dentro da célula ocorre através da via de sinalização JAK-STAT (Fig. 1), o que acaba por conduzir à expressão de outras citocinas pró-inflamatórias [3]. Ao inibir a actividade enzimática de uma ou mais Janus kinases, a fosforilação e activação de STATs é reduzida. Os inibidores JAK actualmente aprovados modulam, entre outros, a interleucina (IL)-4 e a IL-13, duas citocinas chave na patogénese da dermatite atópica.
Rápido início do alívio da comichão
Os inibidores de Janus kinase caracterizam-se por um rápido início de acção, bem como por um alívio rápido e duradouro da comichão. Para além de uma redução do número de exacerbações, uma melhoria da qualidade de vida no que diz respeito à depressão, ansiedade e perturbações do sono é um dos efeitos terapêuticos dos inibidores JAK. A forma de dosagem oral como comprimido é fácil de manusear para os pacientes. Na Suíça, o baricitinibe (Olumiant®), o upadacitinib (Rinvoq®) e o abrocitinib (Cibinqo®) estão actualmente aprovados para a área de indicação de dermatite atópica [1].
O Baricitinib é um inibidor selectivo e reversível de JAK1 e JAK2. Nos ensaios de monoterapia BREEZE-AD1 e BREEZE-AD2, uma proporção significativamente mais elevada de pacientes que receberam baricitinib 4 mg alcançou um IGA 0 ou 1, um EASI-75* ou uma melhoria de ≥4 pontos no PRURITUS NRS na semana 16.
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em comparação com placebo [1]. Uma proporção significativamente maior de pacientes aleatorizados a 4 mg de baricitinibe alcançou ≥4 pontos de melhoria no SNS já na primeira semana de tratamento na comparação de placebo (p<0,001).
* EASI-75 = min. Melhoria de 75 por cento na Área de Eczema e no Índice de Gravidade.
# O pico Pruritus NRS [2] mede a comichão, com um valor de 0 correspondente à ausência de comichão e um valor de 10 correspondente à pior comichão imaginável. Uma melhoria de pontos ≥4 é considerada uma melhoria relevante.
O Upadacitinib é um inibidor selectivo e reversível de JAK1. Nos ensaios de monoterapia MEASURE UP, uma proporção significativamente mais elevada de doentes tratados com upadacitinib 15 mg alcançou uma resposta vIGA-AD de 0 ou 1 e um EASI-75 na semana 16 em comparação com placebo [1]. Durante o mesmo período, uma proporção significativamente mais elevada de prurido de prurido de NRS manifestou-se uma redução de pontos no prurido de ≥4 em relação ao placebo. As diferenças significativas na redução da comichão a favor do braço do upadacitinib já eram evidentes após a semana 1 (p<0,001).
O abrocitinibe é também um inibidor específico do JAK1. Nos ensaios fase III MONO-1 e MONO-2, o tratamento com abrocitinib 100 mg (1× d) atingiu ambos os parâmetros primários IGA 0 ou 1 e/ou EASI-75 numa proporção significativamente maior na semana 12 [1]. Em combinação com TCS**, o inibidor JAK provou ser significativamente superior ao placebo no ensaio COMPARE na semana 16 no que diz respeito a estes dois pontos finais. Uma redução da prurido por ≥4 pontos no prurido NRS manifestou-se sob abrocitinibe em comparação com placebo já na semana 2 numa proporção significativamente mais elevada dos participantes no estudo.
** TCS= esteróides tópicos
Literatura:
- Informação sobre drogas, www.swissmedicinfo.ch, (último acesso 18.08.2022)
- Yosipovitch G, et al: Peak Pruritus Numerical Rating Scale: validação psicométrica e definição de resposta para avaliar a comichão em dermatite atópica moderada a séria. Br J Dermatol 2019; 181(4): 761-769.
- Tsiogka A, et al: The JAK/STAT Pathway and Its Selective Inhibition in the Treatment of Atopic Dermatitis: A Systematic Review. J Clin Med 2022; 11(15): 4431.
PRÁTICA DA DERMATOLOGIA 2022; 32(4): 28
