O gadolínio é realmente um risco?

Vestígios de gadolínio podem ser detectados em tecidos após múltiplas aplicações com métodos químicos modernos, mesmo durante um período de tempo mais longo, mas sem relevância clínica ou sequelas associadas. No entanto, foram recentemente impostas restrições a algumas preparações de gadolínio dentro da UE.

Clinicamente introduzidos em 1989, os compostos de gadolínio como meios de contraste (Gd-KM) logo começaram uma marcha triunfal graças ao potencial da ressonância magnética (MRI), mas também graças à sua boa tolerabilidade, especialmente em comparação com os meios de contraste CT. Popular no início para encurtar um pouco os longos tempos de exame, os compostos de gadolínio foram utilizados cada vez mais amplamente e também em doses crescentes em T1 de contraste na ressonância magnética. O gadolínio encurta e catalisa o tempo de relaxamento T1 dos prótons que zumbem à volta do átomo na vizinhança imediata, aumentando assim o chamado sinal T1. Isto permite uma melhor detecção e caracterização de certas lesões. Inicialmente utilizado apenas para perguntas do SNC para facilitar a detecção de patologias, a sua caracterização e o seguimento de uma resposta de tratamento, o campo foi alargado para incluir perguntas clínicas praticamente em todo o corpo [1,2]. Acreditava-se que o gadolínio contendo MR KM seria rápida e completamente excretado pelo corpo.

Indicações para a utilização do Gd-KM

Na prática clínica, as sequências de pulso amplificadas Gd-KM ponderadas em T1 são frequentemente medidas e convertidas em imagens após os exames nativos. Isto é feito em todo o corpo, dependendo do problema, mesmo que seja mais provável que as patologias individuais dependam da utilização de Gd-KM do que outras. Graças ao aumento do sinal T1 dos prótons (ricos em sinal) nas lesões contrastadas após Gd-KM, estes podem muitas vezes ser melhor detectados e demarcados a partir do tecido circundante. O pré-requisito para que o sinal mude é a ponderação T1, a dose correcta e também as propriedades cinéticas específicas, especialmente na área do SNC com a passagem através da barreira hemato-encefálica perturbada. As indicações típicas para as quais Gd-KM é administrado para avaliar o parênquima cerebral são o diagnóstico de doenças tumorais, esclerose múltipla, doenças inflamatórias e patologias vasculares (Fig. 1-3). Apesar dos enormes progressos técnicos, há numerosas patologias e lesões que ainda hoje só podem ser visualizadas graças à administração de meios de contraste. Assim, os Gd-KM são também frequentemente utilizados simplesmente para excluir a patologia [3]. Outra indicação importante para Gd-KM é a imagem clássica das áreas do trajeto do fluxo vascular, principalmente a área arterial. A imagem sem radiação de estenoses vasculares, obstruções ou derivações foi possível pela primeira vez com ressonância magnética e Gd-KM.

A análise de perfusão por MR representa outra área mais recente na aplicação de KM. Nos tumores, há frequentemente um maior contraste entre o tumor e o tecido circundante devido a uma vascularização acrescida, denominada neoangiogénese, e uma fuga vascular mais pronunciada, denominada “permeabilidade vascular” (fuga) acrescida. A inundação do meio de contraste em focos afectados por tumores, inflamações ou infecções ocorre frequentemente com curvas características de entrada e saída, e muitas vezes só permite interpretar uma questão clínica que permaneceria pouco clara sem meio de contraste.

A caracterização da perfusão de focos suspeitos é hoje em dia cada vez mais realizada utilizando modelos farmacocinéticos. Para além de uma melhor detecção, o contraste correlacionado com o fluxo sanguíneo pode também caracterizar melhor a progressão de um foco tumoral e a sua agressividade. Os padrões típicos de perfusão podem ser quebrados muito especificamente utilizando imagens codificadas por cores de outros pontos finais e codificadas pixel a pixel de uma forma específica do local.

Isto permite que a heterogeneidade de um tumor seja melhor capturada e diferenciada [2]. Isto, por sua vez, tem consequências para o tratamento posterior e para a monitorização da terapia (especialmente também para a radioterapia). As lesões podem assim ser acompanhadas relativamente bem ao longo do tempo e, em particular, caracterizadas e monitorizadas por meio de pontos de canto quantitativos.

Propriedades do Gd-KM

O gadolínio é utilizado graças à sua actividade “super única” – é o único elemento em solução que tem sete giros individuais de electrões (singles) que interagem idealmente com protões de água no tecido. As soluções de gadolínio exibem assim uma propriedade paramagnética pronunciada. A troca de energia entre os electrões do gadolínio nas suas conchas exteriores de valência e os prótons excitados pelo sinal MR é o que torna possível o melhoramento do contraste na imagem T1 em primeiro lugar. Assim, a redução dos tempos T1 leva a mais sinais e também a padrões de contraste selectivos onde quer que o agente de contraste se espalhe. Mesmo que se fale simplisticamente de gadolínio como agente de contraste de MR, deve salientar-se que os complexos de gadolínio são de facto utilizados clinicamente como agentes de contraste de MR (=Gd-KM). São constituídos pelo átomo central (Gd3+) e pelos quelantes ou ligandos que os rodeiam. Os quelantes ou ligandos ligam o gadolínio de forma extremamente apertada de modo a formar uma ligação complexa. As substâncias activas estão disponíveis dissolvidas sob a forma de soluções normalizadas de gadolínio (Gd-KM), que podem normalmente ser injectadas i.v. ou diluídas intra-articularmente. Em comparação com os meios de contraste CT, têm uma concentração mais baixa e, portanto, também uma exposição sistémica mais baixa (aproximadamente 0,01 mol com Gd-KM versus 0,1 mol com meios de contraste de raios X).

Os complexos de gadolínio são altamente solúveis em água, distribuem-se vascularmente e intersticialmente com uma semi-vida de distribuição de cerca de dois a cinco minutos e, se nefrotropicais, são excretados renalmente inalterados por filtração glomerular com uma semi-vida de eliminação de cerca de 90 min. Pequenas quantidades de Gd-KM passam a barreira placentária ou também podem ser detectadas no leite materno. No MRKM específico do fígado, a cinética associada aos receptores com captação e excreção selectiva de hepatócitos para os canais biliares ocorre paralelamente à eliminação renal paralela. A receptividade hepática resulta de grupos laterais específicos dos receptores aniónicos que foram ligados aos ligandos.

Os ligandos que ligam termodinamicamente o gadolínio ou estão presentes numa estrutura cíclica em forma de anel como os chamados macrociclos ou em forma de cadeia como ligandos lineares (Fig. 4) . Os macrociclos revelam-se significativamente mais estáveis termodinamicamente, embora o significado clínico desta propriedade só tenha sido reconhecido mais tarde. Se o gadolínio se dissociar da ligação complexa – ou seja, se libertar da ligação complexa, por assim dizer – precipita-se como hidróxido ou fosfato no plasma, acumula-se no fígado, baço, bem como em macrófagos e interage como um bloqueador do cálcio com numerosos processos metabólicos dependentes do cálcio (coagulação sanguínea, respiração mitocondrial, rotação óssea). A avaliação dos efeitos de toxicidade é ainda mais complicada pelas interacções com electrólitos endógenos como o zinco, ferro, cobre ou mesmo cálcio. Assim, o objectivo é claro, uma libertação do gadolínio da ligação complexa deve ser evitada por todos os meios [5].

Fibrose sistémica nefrogénica [6]

O gadolínio sofreu um primeiro revés em 2006 quando o jovem nefrologista Thomas Grobner do Landesklinikum Wiener Neustadt observou pela primeira vez uma ligação entre a administração de gadolínio em cinco dos seus pacientes de diálise e o seu agravamento significativo de uma misteriosa doença de pele que até então não tinha sido explicada (dermopatia fibrótica nefrogénica) [7]. A misteriosa doença apareceu pela primeira vez em grupos em cidades americanas individuais em 1997 e só foi publicada em “The Lancet” no ano 2000 [8]. Apenas três anos mais tarde, a doença foi renomeada “Fibrose Sistémica Nefrogénica (FNS)” devido à fibrose sistémica letal com cicatrização interna correspondente (activação de fibrócitos) em certos pacientes [9]. Só em 2011 é que a doença foi claramente definida e reduzida, tanto histopatológica como clinicamente [10]. Seguiram-se inúmeras séries de casos, aumentando constantemente o medo da NSF, bem como a especulação sobre o seu gatilho. As hipóteses variavam desde um problema de diálise (embora nem todos os afectados fossem pacientes de diálise) a agentes infecciosos. Mesmo o registo gerido pela Cowper em Yale com mais de 300 casos não poderia fornecer uma explicação plausível para a NSF. Apenas Grobner e um pouco mais tarde o grupo de Copenhaga em torno de Henrik Thomsen resolveram parcialmente o mistério. Aparentemente, o Gd-KM circulou em insuficiência renal até se dissociar em casos individuais, especialmente com compostos complexos mais instáveis, e foi libertado no tecido. Em certos pacientes, isto levou a uma intoxicação de corpo estranho, muito dolorosa, com uma mobilização e proliferação significativas dos chamados fibrócitos teciduais, aumento das quantidades de procolágeno tipo I quando foram detectadas células CD34 positivas, mais frequentemente associadas a complicações no pós-operatório ou com uma disposição inflamatória [11]. Um pouco mais tarde, contraturas e deficiências musculares significativas ocorreram de forma periférica, mas também ocasionalmente no tronco, com complicações adicionais. Apesar da utilização de diferentes terapias, os pacientes só puderam ser tratados com sucesso em alguns casos.

As autoridades farmacêuticas, primeiro a FDA americana em Junho de 2006 e um pouco mais tarde o Swissmedic, reagiram de forma propositada e extremamente rápida. Pediram uma consideração cuidadosa da ressonância magnética com contraste em pacientes com insuficiência renal grave, utilização da dose mais baixa possível e atenção aos sintomas de alarme clínico. Mais tarde, em Fevereiro de 2007, a EMA europeia seguiu com contra-indicações para dois agentes de contraste gadolínio linear instáveis em insuficiência renal pré-existente (eGFR<30ml/min/1,73^m2). As precauções definidas em 2007 e posteriormente em 2011 destacam explicitamente os benefícios do gadolínio num exame MRI indicado. A fim de prevenir novos casos de FSN, especialmente pacientes com função renal limitada e, portanto, com tempos de circulação mais longos, estavam mais bem protegidos. Os meios de contraste lineares e instáveis sem excreção hepática praticamente já não podiam ser utilizados em caso de insuficiência renal, caso contrário as doses eram limitadas na medida do possível e, se necessário, as preparações de gadolínio macrocíclico só eram utilizadas após uma cuidadosa avaliação dos riscos-benefícios. Estas recomendações baseavam-se, por um lado, em dados epidemiológicos que demonstravam números relativos mais elevados de casos NSF com a gadodiamida linear MRKM, gadoversetamida e gadopentetate, mas também em numerosos estudos pré-clínicos que demonstravam diferenças de estabilidade e consequências. Assim, os macrociclos adquiriram o estatuto de doentes de risco, especialmente em doentes com insuficiência renal pré-existente conhecida. O gadoterado, que tinha sido utilizado prospectivamente em várias centenas de doentes que necessitavam de diálise em França sem levar à FSN, foi considerado relativamente seguro.

Depósitos de gadolínio no cérebro

Já a partir de 2010, graças às medidas em várias fases, a uma restrição da dose, a uma maior contenção, bem como a uma mudança crescente para MRKM macrocíclico, não ocorreram novos casos NSF, pelo que houve um suspiro geral de alívio [12] até ao final de 2014, quando investigadores japoneses liderados por Tomonori Kanda publicaram na revista Radiologia, desta vez em doentes renais, encontraram uma correlação entre o número de exames de ressonância magnética repetidos com complexos gadolínicos e o aumento da intensidade do sinal na imagem T1. [13]. Isto afectou principalmente o núcleo dentado, bem como o globus pallidus já nas imagens nativas, em que as alterações de sinal visíveis só eram geralmente descritas após cinco a seis exames, como resultado da administração de preparações de gadolínio linear bastante instáveis. Mais tarde, fenómenos semelhantes poderiam também ser medidos noutras estruturas do SNC [14]. Uma vez que padrões de contraste semelhantes também tinham sido descritos a partir de várias intoxicações metálicas, esclerose múltipla ou também após a radiação, a especificidade do efeito foi questionada. Um pouco mais tarde, em 2015, McDonald conseguiu provar que o aumento dos sinais no núcleo dentado dos seus pacientes eram de facto depósitos de gadolínio [15]. O gadolínio poderia ser quimicamente detectado e localizado. Ocorreu frequentemente na área perivascular, mas por vezes também em áreas mais distais do tecido. É de salientar que a forma sob a qual o gadolínio foi armazenado no tecido era tudo menos clara. Assim, resta saber se o gadolínio em forma livre dissociada estava, na melhor das hipóteses, ligado a fosfatos ou hidróxidos ou se continuou a persistir no tecido sob uma forma de ligação complexa.

Seguiram-se numerosas séries de casos retrospectivos, que, tal como Kanda, mostraram diferenças significativas de sinal entre os complexos instáveis e lineares e as preparações mais estáveis de gadolínio macrocíclico. As preparações macrocíclicas de gadolínio não levaram a quaisquer alterações de sinal mensuráveis na maioria dos casos (nem mesmo após utilização repetida), enquanto as mais instáveis levaram praticamente sempre a um aumento de sinal que foi claramente mensurável na RM, dependendo do número de doses de Gd-KM administradas. Na verdade, estudos com animais do início dos anos noventa do século passado já tinham mostrado tais diferenças na descarga dos complexos de gadolínio dos vários tecidos, mas sempre se tinha assumido que isto tinha pouco significado prático. Os novos dados com aparentemente também alterações de sinal visíveis a longo prazo (respectivamente resíduos) eram preocupantes, mesmo que nenhuma doença ou patologia visível pudesse ser atribuída a estas alterações de sinal. Assim, a mudança de sinal T1 recentemente detectada no tecido do SNC é bastante diferente da intoxicação associada ao gadolínio conhecido como NSF. Especialmente porque os efeitos a longo prazo não são claros, a EMA ordenou no final de 2017 que a distribuição de todos os compostos de gadolínio linear que não são específicos do fígado deve ser interrompida na Europa [16]. As excepções são os meios de contraste para a artrografia directa da RM (gadopentetate; ^Magnevist® 2.0 com 0,002 mol Gd/Lit) e o gadoterado macrocíclico ^(Artirem® com 0,0025 mol Gd/Lit). Ambos são injectados directamente nas várias articulações em doses e concentrações muito baixas e são utilizados clinicamente. Do mesmo modo, os Gd-KMs lineares, específicos do fígado, tais como gadobenate ^{(Multihance®}) ou gadoxetate ^(Primovist®) permanecem no mercado. O macrocíclico MR-KM gadoterate ^(Dotarem®), gadobutrol ^(Gadovist®) ou gadoteridol (Prohance®) pode continuar a ser utilizado no diagnóstico na dose mais baixa possível graças à sua estabilidade complexa. O gadolínio como átomo central potencialmente tóxico pode ser melhor preso em entropia e também cinético graças à estrutura em forma de anel destes ligandos.

Tendo em conta a incerteza quanto à relevância clínica das alterações do sinal T1 em várias estruturas do SNC, mais tarde também com depósitos de gadolínio comprovadamente em mais tecidos (ossos, rins, reticuloendoteliais) [17,18], surgiram numerosas questões novas em torno do gadolínio. Como é que atravessa a barreira hematoencefálica para as duas áreas cerebrais acima mencionadas? Será que é novamente excretado lentamente a partir daí? Pode dissociar-se lentamente e ser libertado? Pode haver consequências locais semelhantes às da NSF? E os depósitos no resto do tecido corporal? Como é que os macrociclos se comparam aos KM lineares? Para além das observações agudas, existem também consequências a longo prazo que ainda não podem ser devidamente avaliadas?

Assim, para além do perfil de tolerabilidade aguda das preparações de gadolínio, que como a maioria dos meios de contraste podem levar a reacções de hipersensibilidade (alérgicas, semelhantes a alergias) ou, em doses mais elevadas, a nefropatia induzida pelo KM, as questões em torno da tolerabilidade subcrónica e crónica do Gd-KM ganharam agora importância. Em última análise, no caso de tempos de retenção mais longos ou mesmo de pequenos resíduos, os peritos não podem excluir completamente um certo risco de sintomas de intoxicação crónica ou tardia, mesmo que não haja sinais disso, e isto apesar de várias centenas de milhões de aplicações de Gd-KM no total.

E mais?

Não inteiramente inesperado, uma vez que a imagem de MR envolve praticamente todas as patologias, outras reacções adversas aos medicamentos (RAMs) parcialmente inexplicadas ocorreram em ligação com a administração de Gd-KM. Nem sempre era claro se o exame de RM ou o meio de contraste administrado era responsável pelos sintomas observados. Em particular, os dois peritos Semelka (Durham) e Ramalho foram os primeiros a postular uma chamada “doença de depósito de gadolínio”, que encontraram em casos raros e sem uma clara ligação causal nos seus doentes com RM mesmo com função renal completamente normal [19]. As manifestações clínicas típicas incluem toda uma gama de dores de cabeça persistentes não específicas, dores nos ossos ou nas articulações. Isto é por vezes acompanhado por proliferação subcutânea de tecido mole, espessamento, dores periféricas nos braços e pernas, que é descrito como queimadura ou corte. Estes efeitos ocorreram parcialmente após apenas uma aplicação de gadolínio e diferentes períodos de tempo (alguns dias a meses) após o exame de RM e não puderam ser atribuídos a quaisquer outras doenças. Por vezes o gadolínio podia ser analisado no plasma, urina ou mesmo amostras de tecido dos pacientes. Tem sido discutida uma certa disposição genética com maior sensibilidade. Alternativamente, a possível contaminação ambiental com vestígios de gadolínio também nas águas residuais e, por conseguinte, na cadeia alimentar, tornou-se cada vez mais o foco de interesse com exigências de melhor tratamento de águas residuais em redor dos hospitais ou de exames de MR. Embora tenham sido descritos numerosos mecanismos tóxicos e interacções do gadolínio com funções endógenas, que poderiam desempenhar um papel especialmente na área da toxicidade por citocinose e quimioterapia, efeitos dos canais de cálcio, formadores de radicais oxigenados reactivos ou na área do MMPS, bem como neurotoxicidade, falta uma relação causal clara.

As quantidades vestigiais de gadolínio que por vezes ainda podem ser detectadas após meses a anos no tecido do SNC, mas também no resto do organismo, com quantidades mais elevadas após complexos de Gd linear, levam à questão de como tal cinética pode ser explicada. Graças a uma intensa colaboração em investigação entre o Departamento de Medicina Legal da Universidade de Zurique e o Departamento de Radiologia do Hospital Cantonal de Baden, foram um dos primeiros grupos de investigação a provar clinicamente que o gadolínio injectado também pode ser detectado em pequenas quantidades no líquido cefalorraquidiano [20]. Em mais de 60 pacientes que tinham recebido uma ressonância magnética e nos quais uma amostra de LCR foi clinicamente indicada, o conteúdo de gadolínio pôde ser quantificado pelo ICP-MS em comparação com um grupo de controlo. De forma bastante inesperada, todos os pacientes expostos a gadoterapeutas mostraram uma medição positiva correspondente, com diferenças parcialmente elevadas dependendo do paciente e também da doença pré-existente, em que os dispositivos analíticos utilizados são extremamente sensíveis. Em dois doentes de controlo, que também mediram positivo para o gadolínio no LCR, foi subsequentemente provado um exame de ressonância magnética anterior com gadolínio. Durante cerca de oito horas após a injecção, a concentração de gadolínio no QCA aumenta lenta mas firmemente, seguida de uma eliminação lenta e prolongada durante períodos de tempo muito longos. Isto resulta num valor máximo muito posterior e numa eliminação muito lenta em comparação com o plasma. As medições no QCA foram efectuadas utilizando o método muito sensível e preciso da espectroscopia de massa ICP, que, no entanto, não permite qualquer diferenciação no que diz respeito ao tipo de ligação química do gadolínio (seja livre ou de complexo sólido ligado). As medições do QCA poderiam ser a chave para a passagem do gadolínio mesmo com uma barreira hemato-encefálica intacta – isto provavelmente tem lugar através do plexo coróide e, na melhor das hipóteses, através da circulação linfática – embora tudo isto ainda seja especulativo. Dependendo da estabilidade dos complexos de gadolínio, é de esperar uma taxa de dissociação diferente, transmetalação e troca com outros electrólitos, iões metálicos e também fosfatos/hidróxidos no QCA.

Muitas questões relativas à eliminação e redistribuição destes compartimentos distais, possivelmente em certas áreas cerebrais, permanecem abertas; de que forma o gadolínio finalmente permanece, se é redistribuído e se é lentamente excretado novamente através dos espaços perivasculares, se existirem, devem ser esclarecidas. Em princípio, deve ser salientado que mesmo os peritos não concordam com o significado das observações acima referidas. Em particular, o significado de numerosos efeitos subtóxicos das várias formas de gadolínio (dependendo da forma e dose de ligação) com consequências pré-clínicas ou também clínicas, permanece em aberto. Assim, a indução de necrose e apoptose nas células do túbulo renal, aumento da citotoxicidade ou outras reacções nefrotóxicas, hematotóxicas, neurotóxicas ou inflamatórias foram descritas [21]. Enquanto as autoridades europeias proibiram categoricamente do mercado as preparações de gadolínio linear mais instáveis, as autoridades sanitárias americanas são geralmente mais cautelosas, recomendando a utilização das preparações de Gd macrocíclico mais estáveis em casos de utilização repetida ou também em pediatria, mas permitindo certamente também a continuação da utilização clínica dos complexos lineares mais instáveis. Isto com a indicação de que até agora não são conhecidos efeitos adversos no que diz respeito aos depósitos de gadolínio, não podem ser detectadas alterações histopatológicas e ainda há numerosas questões em aberto no que diz respeito à cinética. A Swiss Medicines Agency Swissmedic ainda não tomou uma posição clara.

Como é frequentemente o caso na medicina moderna, deixámo-nos levar, de forma algo acrítica, pelo puro entusiasmo pela nova técnica de imagem de baixa radiação com contraste pronunciado dos tecidos moles e excelente tolerância de Gd-KM. É agora necessário utilizar meios de contraste contendo gadolínio de uma forma clínica bem indicada e sensata. Ao utilizar os complexos macrocíclicos mais estáveis de gadolínio ou inserções individuais de MRKM específico do fígado, não há actualmente qualquer indicação de qualquer doença secundária associada, apesar das quantidades vestigiais e dos possíveis aumentos do sinal T1 em vários tecidos, mesmo durante períodos de tempo mais longos. Por um lado, é importante não interpretar mal o possível aumento do sinal após a administração sequencial de várias doses de gadolínio nas imagens nativas, e por outro lado comparar o potencial benefício da administração de gadolínio com o risco extremamente baixo. Os pacientes devem ser informados do benefício primordial da administração de contraste gadolínio quando clinicamente indicado e para excluir a patologia.

Mensagens Take-Home

Os Gd-KM são principalmente utilizados i.v. numa dose de 0,1 mmol Gd/kg de peso corporal. Aplicações especiais tais como exames hepáticos ou angiografia vascular requerem doses mais baixas. Na artrografia directa de RM, onde Gd-KM é injectado intra-articularmente, são necessárias doses muito baixas de Gd-KM.
O Gd-KM deve ser utilizado na dose mais baixa possível. Em caso de administração repetida e riscos correspondentes, cada administração deve ser cuidadosamente pesada e deve ser utilizado o Gd-KM macrocíclico mais estável. Em doentes com insuficiência renal com um eGFR <30 ml/min/1,73 ^{m2 ,} uma dose única de Gd-KM (=0,1 mmol/kg pb) pode ser administrada no máximo durante sete dias.
Vestígios de gadolínio podem ser detectados em tecidos após múltiplas aplicações com métodos químicos modernos (ICP-MS), mesmo durante um período de tempo mais longo, mas sem relevância clínica ou sequelas associadas.
As propriedades específicas das preparações individuais de gadolínio devem ser tidas em conta na prática clínica.

Literatura:

Czeyda-Pommersheim F, Martin DR, Costello JR, Kalb B: Agentes de contraste para imagens de MR. Magn Reson Imaging Clin N Am 2017; 25: 705-711.
Yuan Jm Chow SK, Yeung DK, King AD: Um método de mapeamento com código de cores de cinco cores para análise DCE-MRI de tumores na cabeça e pescoço. Radiologia Clínica 2012; 67: 216-223.
Roberts TP, Mikulis D: Neuro MR: princípios. JMRI 2007; 26: 823-837.
Durmo F, et al: Caracterização do tumor cerebral utilizando a avaliação multibiométrica da ressonância magnética. Tomoy 2018; 4: 14-25.
Port M, et al: Eficiência, estabilidade termodinâmica e cinética dos quelatos de gadolínio comercializados e suas possíveis consequências clínicas: uma revisão crítica. Biometals 2008; 21: 469-490.
Matoori S, Gutzeit A, Fröhlich JM: fibrose sistémica nefrogénica em 2015. Swiss Med Forum 2015; 15: 340-344.
Grobner T: Gadolínio – um desencadeador específico para o desenvolvimento da dermopatia fibrosante nefrogénica e da fibrose sistémica nefrogénica? Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 1104-1108.
Cowper SE, et al: Doenças cutâneas tipo escleromixoedema em doentes de diálise renal. Lancet 2000; 356: 1000-1001.
Cowper SE: Dermopatia fibrosante nefrogénica: os primeiros 6 anos. Curr Opinião Rheumatol 2003; 15: 785-790.
Girardi M, et al: Nephrogenic systemic fibrosis: definição clinicopatológica e recomendações de trabalho. J Am Acad Dermatol 2011; 65: 1095-1106.
Grebe S, et al.: Inflamação crónica e aterosclerose acelerada como importantes cofactores na fibrose sistémica nefrogénica após exposição intravenosa ao gadolínio. Clin Exp Nephrol 2008; 12: 403-406.
Bennett Cl, et al: fibrose sistémica nefrogénica induzida por gadolínio: a ascensão e queda de uma doença iatrogénica. Clin Kidney J 2012; 5: 82-88.
Kanda T, et al: High Signal Intensity in the Dentate Nucleus and Globus Pallidus on Unenhanced T1-weighted MR Images: Relationship with Increasing Cumulative Dose of a Gadolinium-based Contrast Material. Radiologia 2014; 270(3): 834-841.
Pozeg P, et al.: O padrão espaço-temporal da hiperintensidade relacionada com o gadolínio aumenta dentro dos núcleos profundos do cérebro. Congresso Suíço de Radiologia, Lausanne 10-12 de Maio de 2018; SS149.
McDonald RJ, et al: Deposição intracraniana de gadolínio após imagens de RM com contraste. Radiologia 2015; 275: 772-782.
Agência Europeia de Medicamentos EMA. O parecer final da EMA confirma restrições ao uso de agentes gadolínicos lineares nas varreduras corporais. www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/Gadolinium-containing_contrast_agents/human_referral_prac_000056.jsp (acedido em 22.5.2018).
Murata N, Murata K, Gonzalez-Cuyar LF, Maravilla MR: Deposição de tecido gadolínico no cérebro e no osso. Magn Reson Imaging 2016; 34: 1359-1365.
McDonald RJ, et al: Comparação das concentrações de gadolínio em múltiplos órgãos de ratos após administração intravenosa de quelatos gadolínicos lineares versus macrocíclicos. Radiologia 2017; 285: 536-545.
Ramalho M, Ramalho J, Burke LM, Semelka RC: Retenção de gadolínio e toxicidade – uma actualização. Adv Chronic Kidney Dis 2017; 24: 138-146.
Berger F, et al.: Gadolinium-distribution in cerebrospinal fluid after administration of a gadolinium-based MR contrast agent in humans. Radiologia 2018; https://doi.org/10.1148/radiol.2018171829.
Rogosnitzky M, Branch S: toxicidade dos agentes de contraste baseados em Gd: uma revisão dos mecanismos conhecidos e propostos. Biometals 2016; 29: 365-376.