O microbioma da pele é o termo utilizado para descrever a totalidade de todos os microrganismos na nossa pele. O microbioma de pele saudável caracteriza-se por uma grande diversidade de diferentes espécies de bactérias, fungos e vírus. A composição do microbioma da pele difere significativamente entre as regiões individuais da pele de uma pessoa. O microbioma da pele desempenha provavelmente um papel importante no desenvolvimento e progressão de doenças inflamatórias da pele, tais como dermatites atópicas.
O corpo humano saudável é um ecossistema povoado por vários microorganismos. As estimativas actuais sugerem que somos compostos por aproximadamente o mesmo número de células bacterianas que as células humanas. A totalidade destes microrganismos no nosso organismo chama-se o microbioma. Dependendo do sistema orgânico observado, é feita uma distinção, por exemplo, entre o microbioma intestinal e o microbioma vaginal, o microbioma respiratório ou o microbioma cutâneo. No artigo seguinte, gostaríamos de analisar o microbioma da pele e a sua importância para o desenvolvimento de doenças de pele. Afinal, a pele é o nosso maior órgão e forma uma importante interface com o nosso ambiente.
Novos métodos analíticos permitiram a investigação sobre o microbioma da pele
A investigação sobre o microbioma da pele tem vindo a tornar-se cada vez mais importante nos últimos anos. A investigação sobre o complexo microbioma da pele foi possível graças à disponibilidade generalizada de novos métodos de análise biológica molecular. Antes de mais nada, a sequenciação da próxima geração (NGS) deve ser mencionada aqui. Só desde a introdução da NGS é que todo o ADN numa amostra de pele pode ser analisado e taxonomicamente atribuído a diferentes géneros e espécies. Isto permitiu que a imagem real e complexa do microbioma da pele fosse apresentada pela primeira vez. Esta é uma vantagem decisiva sobre os métodos convencionais como o cultivo, com os quais só se pode cultivar microrganismos seleccionados e, sobretudo, facilmente cultiváveis como a bactéria Staphylococcus aureus e investigá-los. Um grupo de trabalho do Instituto Nacional de Saúde dos Estados Unidos em Bethesda, MD, liderou a introdução da NGS na investigação de microbiomas de pele. Este grupo de trabalho conseguiu pela primeira vez mostrar todo o espectro de bactérias e fungos como se estivessem num mapa da pele. Para o microbioma bacteriano da pele, foi demonstrado que as regiões do corpo seborreico são dominadas por propionibactérias, enquanto as córneas predominam em regiões intertriginosas e as proteobactérias em áreas secas da pele [1]. Entre os fungos, a levedura Malassezia spp. domina na maioria dos locais do corpo examinados, embora a composição de cada espécie de Malassezia varie muito entre os locais do corpo [2].
O microbioma da pele é diverso e específico da região
De acordo com os resultados da investigação até à data, o microbioma de pele saudável pode ser definido de acordo com dois princípios. Em primeiro lugar, o microbioma de pele saudável é caracterizado por uma particular diversidade de diferentes espécies microbianas. Pelo contrário, uma diversidade limitada do microbioma da pele é mensurável em doenças de pele como o eczema atópico. Assim, durante as recaídas do eczema atópico, S. aureus prolifera nos locais de pele afectados e desloca outras espécies bacterianas. Contudo, ainda não está claro se esta proliferação de S. aureus é a causa ou antes a consequência da explosão do eczema [3]. Quando o eczema cicatriza, a diversidade do microbioma da pele regressa a uma pele saudável. Como segundo princípio de pele saudável, foi demonstrado que a composição do microbioma da pele é típica de cada região de pele dentro de um indivíduo. Assim, o microbioma da pele na curva do cotovelo é dominado por diferentes microrganismos do que na bochecha. Curiosamente, estas diferenças entre regiões de pele individuais são muito mais pronunciadas do que as diferenças de uma determinada região de pele entre dois indivíduos. Em resumo, o microbioma da pele do seu cotovelo é muito mais semelhante ao microbioma da pele do meu cotovelo do que ao microbioma da pele da sua própria bochecha. Há apenas especulações sobre quais os factores que influenciam a composição do microbioma em certos sítios da pele. O pH da pele, o conteúdo lipídico da pele ou a temperatura da superfície podem desempenhar um papel importante. Não sabemos exactamente.
O microbioma da pele é importante para o desenvolvimento de doenças de pele
Pelo que sabemos até agora, o microbioma da pele é essencial para a homeostase da nossa pele. A colonização da nossa pele com comensal, ou seja, microrganismos benéficos, parece proteger contra a colonização da pele com microrganismos patogénicos. Isto pode ser explicado, pelo menos em parte, pela produção de peptídeos antimicrobianos por bactérias commensal como o Streptococcus epidermidis. Estes peptídeos antimicrobianos são eficazes contra bactérias patogénicas como o S. aureus e impedem o seu crescimento. O papel do microbioma da pele no desenvolvimento e progressão de doenças inflamatórias da pele está a ser intensamente investigado. Como exemplo, a levedura Malassezia spp. merece uma discussão detalhada porque não é apenas o fungo mais comum em pele saudável, mas também associado a várias doenças de pele. Desafia assim o clássico paradigma microbiológico dos microrganismos comensal versus patogénico.
A levedura Malassezia spp. desempenha um papel na dermatite atópica
A levedura Malassezia spp. faz parte do microbioma saudável da pele de humanos e mamíferos [4]. O género compreende actualmente 14 espécies, nove das quais são frequentemente encontradas na pele humana (Tab. 1). Estas espécies de Malassezia carecem das suas próprias enzimas para a síntese de lípidos importantes, razão pela qual as Malassezia spp. são encontradas em particular densidade em áreas seborreicas da pele, tais como a cabeça, pescoço e tronco superior. Assim, embora Malassezia spp. seja um clássico comensal, parece estar associado a doenças de pele comuns; por exemplo, piedade versicolor, eczema seborreico e dermatite atópica. A seguir, o papel das Malassezia spp. na dermatite atópica (AD) será examinado com mais detalhe.
AD é uma doença cutânea inflamatória crónica caracterizada por eczema recorrente e intensamente comichoso [5]. A prevalência da DC nos países desenvolvidos triplicou nos últimos 30 anos. Aqui, 15-30% das crianças e até 10% dos adultos são afectados. Apesar da sua importância epidemiológica e económica para a saúde, a patogénese da doença de Alzheimer ainda não é totalmente compreendida. Em qualquer caso, a pele dos pacientes com AD é caracterizada por uma função de barreira perturbada e um sistema imunitário alterado em comparação com uma pele saudável [5]. Estes dois factores parecem influenciar o microbioma da pele. De facto, estudos anteriores apoiaram o papel patogénico da Malassezia spp., de resto comensal, na AD. É impressionante que mais de 50% de todos os doentes adultos com AD sejam sensibilizados para Malassezia spp. Assim, ou mostram um teste positivo de picada de pele ou têm anticorpos IgE específicos de Malassezia spp. no soro. Em comparação, a pele saudável não é normalmente sensibilizada a Malassezia spp. embora também sejam regularmente colonizadas com este comensal [6]. Além disso, o título sérico dos anticorpos IgE específicos de Malassezia spp.- está correlacionado com a gravidade do eczema atópico em adultos [7]. Os mecanismos patogénicos por detrás desta sensibilização foram, pelo menos parcialmente, elucidados.
A sensibilização ocorre através de proteínas imunogénicas (ou alergénios) das leveduras, que penetram através da barreira cutânea, que é tipicamente prejudicada na AD, nas camadas mais profundas da pele, tais como a epiderme inferior e a derme, onde são reconhecidas pelas células dendríticas. Este reconhecimento leva à activação de linfócitos T e B e finalmente à produção de anticorpos IgE específicos de Malassezia spp.-specific IgE.
Até agora, 14 alergénios foram identificados por Malassezia spp. identificados que iniciam essa produção de anticorpos IgE (Fig. 1, Tab. 2). Há algum tempo atrás poderia ser provado que Malassezia spp. produzem e secretam mais alergénios num ambiente quase neutro em termos de pH, como é característico da pele dos doentes com AD, do que num pH ácido correspondente a uma pele saudável [8]. No entanto, alguns alergénios não só levam à produção de IgE, como podem causar directamente eczema na pele. Por exemplo, o alergénio Mala s 11, um superóxido de manganês dismutase da espécie Malassezia sympodialis, tem uma sequência de 50% de aminoácidos homólogos com superóxido de manganês dismutase humana em queratinócitos da pele [9]. A sensibilização ao Mala s 11 pode portanto induzir linfócitos T auto-reactivos dirigidos tanto contra o fungo como contra a enzima humana muito semelhante nos queratinócitos. Os ensaios clínicos demonstraram que a aplicação de Mala s 11 na pele de pacientes com AD provavelmente leva de facto a um eczema através deste mecanismo mediado por células T.
Outros mecanismos pelos quais Malassezia spp. contribui para a formação do eczema foram descritos, tais como a activação de receptores tipo Toll-like e a subsequente libertação de mediadores pró-inflamatórios por células dendríticas ou queratinócitos [10]. Outros mecanismos possíveis através dos quais Malassezia spp. contribui para a inflamação na AD estão resumidos na Figura 2.
Importância para a prática
A detecção de sensibilização a Malassezia spp. pode ser útil ao considerar a terapia antifúngica para a AD. Estão disponíveis pelo menos dois kits de teste comerciais e normalizados para medir os anticorpos IgE específicos de Malassezia spp: ImmunoCAP® m70 ou ImmunoCAP® m227, Thermo Scientific, www.phadia.com). O teste m227, em contraste com o m70, baseia-se em diferentes espécies de Malassezia e, portanto, parece ter uma maior sensibilidade. Pode ser apropriado tentar a terapia antifúngica sistémica com antifúngicos azólicos nos doentes com AD sensibilizados a Malassezia spp. As opções de terapia sistémica para a AD em particular são muito limitadas, pois a ciclosporina é o único fármaco aprovado em muitos países para a terapia sistémica da AD. Além do efeito antifúngico real, os antifúngicos azole inibem a libertação das interleucinas pró-inflamatórias IL-4 e IL-5 por Lzmphocytes. IL-4 e IL-5 em particular desempenham um papel patogénico significativo na doença de Alzheimer.
Literatura:
- Grice EA, et al.: Diversidade topográfica e temporal do microbioma da pele humana. Science 2009; 324(5931): 1190-1192.
- Findley K, et al.: Diversidade topográfica das comunidades fúngicas e bacterianas na pele humana. Natureza 2013; 498(7454): 367-370.
- Kong HH, et al: Mudanças temporais no microbioma da pele associadas a crises de doenças e tratamento em crianças com dermatite atópica. Genoma Res 2012; 22(5): 850-859.
- Gaitanis G, Magiatis P, Hantschke M, Bassukas ID, Velegraki A: O género Malassezia nas doenças de pele e sistémicas. Clin Microbiol Rev 2012; 25(1): 106-141.
- Bieber T: Dermatite atópica. N Engl J Med 2008; 358(14): 1483-1494.
- Casagrande BF, et al: A sensibilização à levedura Malassezia sympodialis é específica para o eczema atópico extrínseco e intrínseco. J Invest Dermatol 2006; 126(11): 2414-2421.
- Glatz M, et al: Malassezia spp.-specific Immunoglobulin E Level is a Marker for Severity of Atopic Dermatitis in Adults. Acta Derm Venereol 2015b; 95(2): 191-196.
- Selander C, Zargari A, Mollby R, Rasool O, Scheynius A: O nível de pH mais elevado, correspondente ao da pele dos doentes com eczema atópico, estimula a libertação de alergénios de Malassezia sympodialis. Alergia 2006; 61(8): 1002-1008.
- Vilhelmsson M, et al.: Mutational analysis of amino acid residues involved in IgE-binding to the Malassezia sympodialis allergen Mala s 11. Mol Immunol 2008; 46(2): 294-303.
- Glatz M, Bosshard PP, Hoetzenecker W, Schmid-Grendelmeier P: O papel das Malassezia spp. na Dermatite Atópica. J Clin Med 2015a; 4(6): 1217-1228.
PRÁTICA DE DERMATOLOGIA 2016; 26(4): 5-8
