Os rápidos desenvolvimentos tecnológicos em matéria de diagnóstico e as inovações na terapia multimodal no domínio da hematologia e da oncologia médica foram o foco da conferência anual. Enquanto as imunoterapias com anticorpos monoclonais específicos para tumores e inibidores do ponto de verificação já dominam a prática oncológica quotidiana, as abordagens de combinação imunoterapêutica e as imunoterapias baseadas na terapia celular são o foco dos ensaios clínicos actuais. Estas foram analisadas e discutidas em mais pormenor.
As células T reguladoras (Tregs) desempenham um papel crucial na manutenção da tolerância imunitária, mas a sua presença no microambiente tumoral (TME) pode atenuar a resposta imunitária antitumoral. A citocina pró-inflamatória IL-23, que é produzida principalmente por células mielóides, promove paradoxalmente o crescimento do tumor em modelos pré-clínicos e está correlacionada com maus resultados clínicos. No entanto, os mecanismos específicos subjacentes aos efeitos promotores de tumores da IL-23 ainda não são claros. Num estudo, foram utilizados vários modelos pré-clínicos de cancro, juntamente com uma nova estirpe de ratinho repórter e análises de células individuais, para mapear de forma abrangente os respondedores celulares e as fontes de IL-23 no TME [1]. Além disso, os efeitos da sinalização IL23R nas Tregs no TME foram investigados utilizando ratinhos knockout condicionais. O objetivo era compreender a influência da IL23R na estabilidade e na função supressora das Treg no TME murino e humano.
No estudo, os macrófagos associados ao tumor foram identificados como os principais produtores de IL-23 no TME. Entre as células que detetam a IL-23, foi descoberto um subgrupo de Tregs altamente supressoras do infiltrado tumoral. A ablação específica de Il23r nas Tregs conduziu a uma redução significativa do crescimento tumoral em vários modelos pré-clínicos. De forma notável, a redução do crescimento tumoral observada com a ablação específica de Treg correspondeu à cinética observada em ratinhos com perda completa de Il23r. Isto indica que as Tregs são o alvo relevante da IL-23 no TME. Mecanicamente, a sinalização IL23R promove um programa eectorTreg (eTreg) caracterizado pelo aumento da expressão do fator de transcrição principal Foxp3 e dos principais alvos a jusante envolvidos na função supressora. As Tregs depletadas com IL23r apresentaram uma capacidade supressora reduzida e sinais de desestabilização das Tregs. A análise do transcriptoma revelou que a sinalização IL23R é crucial para a transição das Tregs de um programa de diferenciação ativado para um programa de diferenciação eTreg. É importante salientar que estes resultados foram validados no contexto do cancro humano em vários tipos de tumores sólidos.
Dados do mundo real sobre o cancro da mama
Os oncogenes fazem parte de uma paisagem genómica complexa que se caracteriza por alterações adicionais. Estas podem, por sua vez, ser estruturas-alvo ou potenciais biomarcadores para a resposta a uma terapia. Foi desenvolvida e implementada uma plataforma OncoVision. Trata-se de uma plataforma informática automatizada e clinicamente orientada para a identificação e o seguimento dinâmico de doentes com base em critérios moleculares e clínicos [2]. O estudo analisou 122 pacientes com cancro da mama avançado que foram submetidas a sequenciação de nova geração baseada em captura híbrida para identificar alterações genómicas clinicamente relevantes. Os dados foram então analisados quanto à ocorrência de co-mutações utilizando a plataforma OncoVision. Os padrões moleculares foram analisados para cada doente, com o primeiro parceiro genético a representar uma alteração listada na ESMO Scale for Clinical Actionability of Molecular Targets (ESCAT).
A plataforma OncoVision identificou com sucesso padrões moleculares. Pelo menos uma co-modificação foi identificada num total de 58,2% dos doentes, e 61 doentes (50,0%) apresentavam duas alterações genéticas potencialmente vulneráveis. Em 10 (8,2%) doentes, foram detectadas três co-modificações listadas no ESCAT. A plataforma OncoVision detectou alterações relevantes para a terapia que ocorreram simultaneamente em mais de 50% dos doentes examinados. À medida que o panorama das terapêuticas com alvos moleculares se expande, as combinações de terapêuticas personalizadas estão a tornar-se cada vez mais relevantes. A plataforma OncoVision é um método inovador e eficaz para identificar padrões moleculares relevantes para a terapia no cancro da mama.
Cancro do pulmão em contexto paliativo
As opções de tratamento para os doentes com cancro do pulmão de pequenas células (CPPC) melhoraram consideravelmente com a aprovação dos dois primeiros inibidores do ponto de controlo (IPC), atezolizumab e durvalumab, para o CPPC em fase IV. A introdução do IPC influenciou a utilização do ICP? Quais são as características dos doentes e dos tumores dos doentes com e sem terapêutica de primeira linha contendo CPI e dentro destes grupos com e sem PCI? Um estudo investigou estas questões [3]. O CRISP é uma plataforma de investigação clínica prospetiva e multicêntrica com o objetivo de compreender a realidade do tratamento dos doentes com cancro do pulmão na Alemanha. Entre setembro de 2019 e abril de 2021, 114 centros na Alemanha recrutaram 817 doentes diagnosticados com CPPC em todas as fases. Para além dos pormenores sobre as características do doente e do tumor, os tratamentos sistémicos e os resultados, foram também recolhidas informações sobre a radioterapia, como a PCI.
149 doentes sem metástases documentadas no SNC e com tratamento de primeira linha concluído com melhor resposta CR/PR/SD foram identificados como potencialmente adequados para o tratamento PCI. Dos 149 doentes, 114 doentes (77%) foram tratados com IPC de primeira linha e 35 doentes (23%) sem IPC de primeira linha. Dos 114 pacientes com tratamento de IPC que eram elegíveis para ICP, 25 pacientes (22%) receberam ICP, 78 pacientes (68%) não receberam ICP e 11 pacientes (10%) ainda tinham a possibilidade de receber ICP no futuro. Em suma, a CPI em combinação com a quimioterapia tornou-se rapidamente o novo padrão de tratamento para o CPPC em fase extensa. As características dos doentes tratados com e sem CPI não apresentam diferenças significativas. Isto sugere que nenhuma caraterística específica do doente influencia o processo de decisão para o tratamento com IPC. A ICP foi efectuada num quarto a um terço dos doentes elegíveis. No grupo de pacientes com tratamento IPC de primeira linha, mais pacientes do sexo feminino e medianamente mais jovens receberam ICP.
O cancro do pâncreas e o papel dos inibidores do ponto de controlo
Os inibidores do ponto de controlo imunitário (ICI) que visam a proteína de morte celular programada 1-ligando 1 (PD-L1) ou o seu recetor PD-1 não melhoraram os resultados terapêuticos no adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), apesar do sucesso noutros cancros. A resistência ao PDAC é geralmente explicada pela natureza imunossupressora do microambiente tumoral do PDAC (TME). Os macrófagos representam uma população abundante de células imunitárias no TME do PDAC e, dependendo do seu fenótipo, podem apoiar ou inibir a progressão do tumor. Para compreender melhor o insucesso do tratamento com inibidores PD-L1/PD-1 no PDAC, um estudo investigou a expressão de PD-L1 no contexto de um TME dinâmico no PDAC, centrando-se na influência dos macrófagos [4]. As amostras de PDAC excisadas cirurgicamente e as metástases hepáticas correspondentes foram coradas por imunohistoquímica e a expressão de PD-L1 no tumor e no TME foi determinada. Para investigar os efeitos das interacções celulares na expressão de PD-L1, foi desenvolvido um modelo de co-cultura em esferóides 3D de células PDAC e diferentes proporções de macrófagos polarizados do tipo M1- e M2 e células T CD8+. O efeito do tratamento com ICI sobre a viabilidade das células tumorais e o fenótipo dos macrófagos e das células T CD8+ foi determinado por ensaio de apoptose, citometria de ondas e análise dos sobrenadantes de cultura.
As análises imunohistoquímicas confirmaram que o PD-L1 é expresso principalmente por células estromais, incluindo macrófagos. Uma elevada abundância local de macrófagos e uma forte coloração de PD-L1 foram frequentemente encontradas nas frentes de invasão das lesões tumorais, entre as células T CD8+ e as células tumorais. De acordo com os resultados in situ, observou-se uma elevada expressão de PD-L1 nos macrófagos e não nas células PDAC no modelo de cultura 3D. O fenótipo efector das células T CD8+ co-cultivadas, tal como evidenciado pela expressão de marcadores de ativação e pela libertação de moléculas ectoras, foi reforçado nos esferóides de co-cultura de macrófagos PDAC. No entanto, a apoptose das células PDAC não foi aumentada por este fenótipo efector melhorado. Além disso, o tratamento ICI com durvalumab ou pembrolizumab isoladamente ou em combinação com gemcitabina teve pouco efeito no fenótipo efector das células T CD8+ ou na apoptose das células PDAC.
A inibição do eixo PD-1/PD-L1 não conduziu a uma melhoria do fenótipo citotóxico das células T CD8+, embora os macrófagos apresentassem uma forte expressão de PD-L1. Isto sugere que mecanismos alternativos dominam a defesa imunitária no PDAC.
Novos factores de risco para a LLC
Na era da quimioimunoterapia (CIT) na LLC, surgiram vários factores de risco biológicos para uma sobrevivência livre de progressão (PFS) e uma sobrevivência global (OS) mais curtas. O CLL-IPI, que inclui os factores desfavoráveis mais importantes (estado de TP53 e IGHV, ß2-MG, idade, estádio), prevê de forma fiável os resultados da CIT. Os inibidores da BTK (BTKi) e do Bcl-2 tornaram-se agora amplamente aceites na terapia de primeira linha e de recaída. Por conseguinte, é importante rever o valor prognóstico destes factores de risco conhecidos no contexto de novos medicamentos e identificar novos factores de prognóstico [5].
As aberrações TP53 (TP53ab) têm o efeito negativo mais forte nos resultados da CIT. No contexto do BTKi, a presença de TP53ab ainda está globalmente associada a uma pior PFS e OS1. Em vários grandes estudos com BTKi, não foi observada qualquer diferença na PFS entre doentes com e sem TP53ab. No contexto de venetoclax (ven) + obinutuzumab com tempo limitado, o TP53ab continua a ser um fator de prognóstico independente para uma PFS mais curta. O IGHV não mutado (U-CLL) está associado a uma pior PFS e OS em CIT. Com o tratamento com BTKi, apenas alguns estudos observaram uma PFS mais curta em doentes com LLA-U, enquanto o seguimento a longo prazo da maioria dos estudos pivotais com BTKi não mostrou um impacto significativo da LLA-U na PFS, sublinhando o papel importante dos BTKi neste grupo de doentes. Nos estudos CLL13 e CLL14, os doentes com LLA-U que receberam combinações de venenos de duração limitada tiveram uma PFS significativamente mais curta, embora esta tenha sido muito menos pronunciada do que com a CIT. Os cariótipos complexos estão associados a piores resultados em doentes tratados com CIT. Nos doentes tratados com ibrutinib, um número crescente de aberrações também levou a uma PFS e OS mais curtas. Com combinações baseadas em ven, não três mas apenas cinco aberrações foram um fator de risco independente para uma PFS mais curta. Para além destes factores de risco estabelecidos, grandes estudos que utilizam abordagens multi-ómicas integradas propuseram novos subgrupos biológicos baseados em características genómicas/epigenómicas/proteómicas. No entanto, estes resultados têm de ser validados em populações de doentes mais homogéneas e tratadas atempadamente.
A maioria dos factores de risco biológicos estabelecidos, tais como TP53ab, U-CLL, CKT e ß2-MG, continuam a desempenhar um papel (reduzido) em relação à inibição da BTK e do Bcl-2. TP53ab e U-CLL parecem ser mais prognósticos com combinações de venenos limitadas no tempo do que com o tratamento contínuo com BTKi. No entanto, há falta de dados de comparações directas.
Congresso: Reunião Anual da Sociedade Alemã, Austríaca e Suíça de Hematologia e Oncologia Médica
Literatura:
- Wertheimer T, Zwicky P, Rindlisbacher L, et al.: IL-23 stabilizes an effector Treg program in the tumor microenvironment. V34. DGHO 2023. Oncol Res Treat 2023; 46(suppl 5): 1–354.
- Hempel L, Ebner F, Veloso de Oliveira J, et al.: Real-world outcomes of an automated physician support system for analysis of actionable co-alterations and molecular biomarker patterns in advanced breast cancer patients. V43. DGHO 2023. Oncol Res Treat 2023; 46(suppl 5): 1–354.
- Reck M, Gauler T, Waller CF, et al.: SCLC patients treated with vs without prophylactic cranial irradiation in palliative setting after systemic treatment with checkpoint inhibitors – Data from the Clinical Research platform Into molecular testing, treatment and outcome of (non-) Small cell lung carcinoma Patients (CRISP; AIO-TRK-0315). V46. DGHO 2023. Oncol Res Treat 2023; 46(suppl 5):1–354.
- Daunke T, Beckinger S, Rahn S, et al.: Analysis of the immune checkpoint regulator PD-L1 in the tumor-stroma interplay of pancreatic ductal adenocarcinoma with a focus on the role of macrophages. V55. DGHO 2023. Oncol Res Treat 2023; 46(suppl 5): 1–354.
- Fürstenau M: New biological risk factors. V68. DGHO 2023. Oncol Res Treat 2023; 46(suppl 5): 1–354.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2023; 11(5): 30–31
