O nariz direito com biologia

A rinossinusite está dividida em dois grupos: crónica com pólipos nasais (CRSwNP) e sem (CRSsNP). Trata-se de uma doença comum que afecta cerca de 11% da população em toda a Europa. Até agora, as opções terapêuticas têm sido extremamente escassas, mas isto deve mudar com a aprovação dos biólogos.

Os doentes com RSCwNP têm limitações relevantes, que podem ser vistas em estudos sobre a qualidade de vida destes doentes, a extensão das limitações é quase equivalente a uma insuficiência cardíaca, asma ou DPOC. “Sabemos que existem factores de influência relevantes”, explicou o Prof. Dr. Martin Wagenmann, Chefe do Departamento de Renologia, Alergologia e Cirurgia Endoscópica da Base do Crânio no Hospital Universitário de Düsseldorf (D), a título de introdução. Estas comorbidades incluíam asma, sensibilidade à ASA e analgésicos não esteróides, colonização com estafilocococos. aureus e doenças alérgicas.

A gama de opções terapêuticas tem sido assustadoramente pequena até agora. O tratamento com esteróides intranasais é a terapia medicamentosa permanente e básica. Esta é uma forma eficaz de terapia que pode ajudar muito bem a grande maioria destes pacientes, mas ainda é muito raramente utilizada na prática, como sublinhou o Prof. Wagenmann.

Os antibióticos estão deslocados no CRS

Os ductos nasais com soluções salinas também são recomendados, embora o alívio dos sintomas que pode ser alcançado não seja, evidentemente, de modo algum tão eficaz. Se tudo isto não ajudar, a única escalada disponível até agora tem sido a dos esteróides sistémicos. Os antibióticos, por outro lado, não são adequados para o tratamento da rinossinusite crónica, mesmo que os números da prescrição e a realidade clínica ainda demonstrem o contrário, para pesar do perito. No entanto, referiu-se também ao tratamento necessário das doenças de acompanhamento mencionadas.

Se a terapia medicamentosa não funcionar de todo, a opção de intervenção cirúrgica permanece; o padrão de ouro aqui é a cirurgia endoscópica do seio paranasal (NNH). Contudo, especialmente no caso dos pólipos nasais, isto está associado a taxas de recorrência muito elevadas, especialmente nos pacientes que foram operados precisamente para estes pólipos. Há uma meta-análise de 45 estudos com 34220 pacientes com cirurgia endoscópica NNH para CRSwNP [1]. A duração média do seguimento foi de cerca de sete anos e meio (89,6 meses). Não é possível julgar a partir desta meta-análise quantos pacientes tiveram realmente recidivas de pólipos. Mas é possível avaliar quantos pacientes tiveram de ser reabertos para a mesma condição: foi o caso de quase um em cada cinco (18,6%). Os factores que mais aumentaram o risco de reoperação foram:

Sinusite fúngica (Rinossinusite fúngica alérgica, AFRS, 28,7%)
Intolerância à aspirina (medicamento anti-inflamatório não esteróide Doença Respiratória Exacerbatida, NERD, 27,2%)
Asma (22,6%)
polipectomia anterior (26,0%)
PO antes de 2008 (22,7%)

Portanto, existe obviamente um problema clínico se o tratamento cirúrgico produzir tantas falhas de tratamento, o Prof. Wagenmann resumiu os números.

Patogénese

A inflamação de tipo 2 – isto é, o aumento da produção das citocinas IL-4, -5 e -13 em particular, a activação das células Th2, dos eosinófilos e também o aumento da produção de IgE – também parece desempenhar um papel importante na rinossinusite crónica com pólipos nasais. A investigação sugere que, pelo menos na Europa e América do Norte, pelo menos 80% dos pacientes ou os seus tecidos têm características de inflamação de tipo 2. Estas são precisamente as citocinas para as quais existe agora, pela primeira vez, a possibilidade de uma acção terapêutica orientada (Tab. 1).

Até há pouco tempo, havia muito pouca ou nenhuma informação sobre a biologia. Entretanto, Dupilumab, um antagonista contra a interleucina-4-Rα, foi também aprovado para o tratamento do CRSwNP desde o Outono de 2019. Para omalizumab, um estudo da fase 3 foi concluído mas ainda não foi totalmente publicado, um estudo mepolizumab foi concluído e está actualmente a ser avaliado, e para benralizumab, um estudo da fase 3 está prestes a ser concluído. Apenas para reslizumab não existe actualmente nenhum ensaio de fase 3. “Finalmente, há aqui movimento”, explicou o Prof. Wagenmann, e apoiou o seu optimismo com promissores resultados de estudo.

O ensaio da fase 3 de dupilumab [2] consiste na realidade em dois ensaios aleatórios multicêntricos – SINUS-24 (n=276) durante 24 semanas e SINUS-52 (n=448) durante um ano – em que dupilumab 300 mg ou placebo foi administrado a cada 2 semanas (SINUS-52: a cada 4 semanas a partir da semana 25), para além da terapia contínua com esteróides intranasais (principalmente mometasona). Só foram incluídos pacientes com rinossinusite crónica grave com pólipos nasais que já tinham sido operados sem sucesso ou uma ou mais tentativas infrutíferas de terapia com esteróides sistémicos adicionais. Os pontos finais primários foram a pontuação de pólipo, obstrução nasal e pontuação de CT.

Melhorias significativas

A pontuação do pólipo foi determinada medindo o tamanho dos pólipos de forma relativamente objectiva através da endoscopia do nariz. A objectividade deste parâmetro também pode ser vista nas curvas de placebo, que se mantiveram mais ou menos constantes durante um ano – pelo que não houve efeito placebo no tamanho do pólipo (Fig. 1) . A terapia com Dupilumab, por outro lado, leva a uma redução drástica do tamanho do pólipo, relativamente rápida, clara e altamente significativa. No primeiro estudo, no qual a medicação foi interrompida após 24 semanas, outra informação importante também pode ser lida: se a terapia for interrompida, os pólipos infelizmente voltam a crescer.

Se, por outro lado, a injecção for continuada (novamente dividida num período de injecção de 2 ou 4 semanas – no final, foram permitidos 300 mg quinzenalmente), então pode-se ver que a pontuação do pólipo continua a ser significativamente menor, mesmo que não tão rapidamente como no início. Além disso, os sintomas também melhoraram, mais importante para os pacientes, para além da redução do cheiro, certamente a obstrução nasal – também aqui a melhoria foi igualmente clara e significativa sob dupilumab em ambos os estudos.

A descoberta mais importante para o Prof. Wagenmann: mais de 40% dos pacientes do braço placebo tiveram de ser tratados com esteróides orais ou cirurgia durante o estudo, enquanto a proporção de pacientes dupilumab que necessitavam disto era significativamente mais baixa, apenas 12,5%. (Fig. 2). “É exactamente isso que queremos evitar: que estes pacientes precisem de terapia com esteróides sistémicos ou outra operação”.

Em última análise, todos os parâmetros medidos no estudo dupilumab foram significativamente melhorados. O estudo da fase 3 com omalizumab (cujo desenho de estudo é quase idêntico ao do estudo dupilumab) mostra resultados muito semelhantes, a única diferença aqui: O tempo para a primeira utilização de esteróides sistémicos ou cirurgia não é estatisticamente significativo.

Indicação

Identificar os pacientes certos para a utilização de produtos biológicos é definitivamente um desafio. Os pólipos nasais bilaterais são um requisito básico, mais pelo menos três outros critérios, tais como provas de inflamação de tipo 2 (o problema aqui é que “não temos bons parâmetros laboratoriais que nos permitam determinar isto”, diz o Prof. Wagenmann), a necessidade de esteróides sistémicos, qualidade de vida reduzida, diagnóstico de asma comorbida e – o primeiro sinal a perguntar, especialmente nos asmáticos – deficiência olfactiva.

Em conclusão, o perito aconselhou sempre uma cooperação estreita e interdisciplinar, porque os médicos ORL, por exemplo, muitas vezes não reconhecem que os doentes com rinossinusite crónica com polipose nasal podem ter asma que ainda não tenha sido diagnosticada ou tratada adequadamente.

Fonte: Allergo Update, Berlim (D)

Literatura: