O novo anticorpo CGRP abre perspectivas

A enxaqueca pode ser altamente restritiva e angustiante para os doentes afectados, e até recentemente não existia um conceito terapêutico convincente verdadeiramente sustentável para uma profilaxia eficaz e tolerável à vista. Isto mudou com a aprovação de anticorpos para a profilaxia da enxaqueca episódica e crónica: Com a introdução de anticorpos CGRP, a profilaxia da enxaqueca com medicamentos para prevenir a ocorrência de ataques de enxaqueca assumiu um significado totalmente novo na terapia da enxaqueca.

A enxaqueca é um distúrbio neurológico que afecta apenas os doentes em “dias de dor de cabeça” ou “dias de enxaqueca” – mas quando o fazem, a condição pode restringir severamente a sua vida diária e profissional. É feita uma distinção entre a enxaqueca episódica e crónica [1]: A enxaqueca crónica é considerada como sendo de 15 ou mais dias de enxaqueca com pelo menos oito dias de enxaqueca por mês por um período superior a três meses. Se a pessoa sofre até 14 dias de enxaqueca por mês, é uma enxaqueca episódica.[25]. Os doentes com enxaqueca crónica tiveram principalmente enxaqueca episódica que se agravou progressivamente ao longo dos anos [2]. Contudo, não é apenas possível que a enxaqueca se torne crónica – é também possível inverter este desenvolvimento [3]. Entre os factores importantes que podem contribuir para a crónica incluem-se os medicamentos agudos, especialmente quando ocorre uma utilização excessiva de medicamentos. “O objectivo do tratamento é, em primeiro lugar, evitar a progressão, ou seja, a cronificação, e, em segundo lugar, melhorar a qualidade de vida dos pacientes de enxaqueca, que devem ser capazes de viver com o menor número possível de enxaquecas ou mesmo sem enxaquecas”, sublinha o PD Dr. Christoph J. Schankin.

Como se desenvolve a dor de cabeça

A enxaqueca tem uma fisiopatologia complexa subjacente que difere de outras formas de dor [4–6]. O correlato anatómico mais importante da fisiopatologia da enxaqueca é o sistema trigeminovascular, constituído pelos aferentes do trigémeo e pelos vasos cerebrais por eles inervados. Tanto os processos de sensibilização periféricos como centrais estão envolvidos no desenvolvimento e propagação da dor de enxaqueca [7,8]. A enxaqueca já não é, portanto, considerada uma doença puramente vascular, mas sim uma doença neuronal. Mas estas descobertas são ainda bastante recentes. “Durante décadas, presumiu-se simplesmente que a enxaqueca vinha dos vasos meníngeos e tinha de ser transmitida através de um nervo especial que fornecia as meninges… Depois, nos anos 80, notou-se que quando as meninges eram tocadas, os vasos sanguíneos dilatavam e o paciente sentia dor. A molécula que já então se suspeitava ser a mediadora desta vasodilatação, ou seja, a transmissão das meninges para o cérebro, é a molécula CGRP, localizada nos vasos sanguíneos em torno das meninges”, explica o PD Dr. Andreas Gantenbein. Actualmente, assume-se que existem regiões definidas no tronco cerebral, a ligação entre a medula espinal e o cérebro, que são activadas por neurotransmissores [9] e que há inflamação na parede dos vasos sanguíneos das meninges, bem como expansão, resultando na dor de cabeça típica da enxaqueca [10,11]. Pode haver uma predisposição genética quando certos desencadeadores como o stress ou a sobrecarga levam a ataques [12].

Opções terapêuticas

“Na verdade, todas as terapias de enxaquecas das últimas décadas foram descobertas por acidente”, diz o Dr. Schankin. “No contexto das terapias de longo prazo disponíveis até agora, com as quais se tenta reduzir o número de ataques de enxaqueca, o paciente tem de tomar diariamente medicação que, embora não especificamente desenvolvida contra a enxaqueca, também funciona aqui, como bloqueadores beta, anti-epilépticos e antagonistas do cálcio. “Não menos importante devido aos seus relativamente muitos efeitos secundários – tais como fadiga, ganho de peso, distúrbios de concentração ou deterioração do humor – os medicamentos especificamente desenvolvidos contra a enxaqueca são importantes. O tratamento com medicamentos divide-se em terapia aguda para reduzir os sintomas do ataque actual e parar o ataque, e terapia profiláctica para prevenir ataques e reduzir a sua frequência, gravidade e duração. Para ataques de enxaqueca de baixa intensidade e sem restrições diárias, a Swiss Headache Society recomenda analgésicos de acção periférica e anti-inflamatórios não esteróides nas suas recomendações terapêuticas [13] para a terapia na fase aguda. Se a eficácia destes agentes não for suficiente, ou no caso de ataques de enxaqueca de intensidade de dor moderada ou elevada e de deficiências na vida quotidiana, recomenda-se a utilização de triptanos. A terapia profiláctica é recomendada para pacientes que sofrem de pelo menos três ataques e enxaquecas em mais de 5 dias por mês, cujos ataques são muito graves ou levam a défices neurológicos persistentes. Além disso, a profilaxia é aconselhada em casos de intolerância a agentes terapêuticos agudos, dores de cabeça por uso excessivo de medicamentos, restrição pronunciada da qualidade de vida ou se o paciente o solicitar. A profilaxia da enxaqueca pode ser feita sem drogas e medicamentos. A medicação profilática é indicada tanto para a enxaqueca episódica como crónica [14]. A medida da eficácia de uma terapia preventiva é a redução dos dias de enxaqueca em pelo menos metade. Para tal, o paciente deve manter um diário de enxaqueca durante um período de pelo menos três meses. Os beta-bloqueadores propranolol e metoprorol, a flunarizina antagonista do cálcio e os anticonvulsivos topiramato e ácido valpróico*, bem como a amitriptilina antidepressiva tricíclica são recomendados na terapia preventiva pelas directrizes. Para a profilaxia a longo prazo, também devem ser utilizados métodos de terapia psicológica da dor. Os fármacos actualmente utilizados na profilaxia não conseguem a redução desejada dos dias de enxaqueca em muitos pacientes. Além disso, têm de ser tomadas diariamente, o que reduz a adesão: apenas um quarto de todos os doentes com enxaqueca crónica seguem correctamente um tratamento de seis meses [30]. Nenhuma das substâncias activas foi desenvolvida especificamente para a profilaxia da enxaqueca, e em alguns casos ocorrem efeitos secundários graves.

* não aprovado na Suíça para a profilaxia da enxaqueca

Uma nova abordagem na profilaxia da enxaqueca são os anticorpos CGRP [15–17]. “Há alguns anos, as pessoas sabiam da CGRP, mas não sabiam o que fazer com ela”, observa o Dr. Gantenbein. “Para além de uma eficácia muito boa, caracterizam-se por um espectro muito baixo de efeitos secundários. Nos ensaios, a taxa de abandono foi muito baixa, pelo que se espera que estas novas opções terapêuticas reduzam o peso da doença dos doentes a longo prazo. “A ligação do anticorpo CGRP à substância mensageira CGRP pode levar a uma redução dos ataques de enxaqueca, uma vez que a CGRP não se pode ligar ao seu receptor. Um mecanismo preciso e o local de acção da inibição CGRP ainda não são totalmente compreendidos. Assume-se que o efeito positivo se deve à redução da activação do receptor CGRP no sistema trigeminal. Três agentes têm este mecanismo de ligação ao anticorpo CGRP: Fremanezumab, Galcanezumab e Eptinezumab**. Outra substância activa, Erenumab, liga-se ao receptor CGRP para que os receptores fiquem bloqueados e o neurotransmissor não possa mais atracar. Estas substâncias activas desta classe de substâncias foram especificamente desenvolvidas para a profilaxia da enxaqueca. Devido às longas semi-vidas, é possível administrar anticorpos CGRP apenas uma vez por mês [18]. Com o anticorpo fremanezumab, é também possível uma administração trimestral com uma dose mais elevada, para além da injecção mensal. Foi demonstrada uma eficácia significativa no tratamento profiláctico da enxaqueca crónica e episódica para ambas as doses. A Fremanezumab ^(AJOVY®) foi aprovada na Suíça [19] e é reembolsada pelas companhias de seguros de saúde após uma avaliação de custos ter sido feita [20].

** não aprovado na Suíça

Os estudos da fase III do programa de estudos HALO investigaram a eficácia, segurança e tolerabilidade do fremanezumab como injecção subcutânea na terapia profiláctica de adultos com enxaqueca episódica e crónica. Nos ensaios, o anticorpo cumpriu todos os parâmetros primários e secundários com as injecções mensais e trimestrais  [21,22] . O tratamento com fremanezumab reduziu significativamente o número de dias mensais de enxaqueca e dores de cabeça em comparação com o placebo. Nos ensaios, Fremanezumab também impressionou com a sua boa tolerabilidade e perfil de segurança [21–23].

No ensaio de 12 semanas, controlado por placebo, fase III HALO CM, um total de 1130 pacientes com enxaqueca crónica foram inscritos e divididos em três grupos: O Grupo 1 (n=376) recebeu fremnezumab trimestralmente (675 mg); o Grupo 2 (n=379) recebeu fremanezumab mensalmente (675 mg / 225 mg /225 mg); e o Grupo 3 (n=375) recebeu placebo. Como resultado, a administração trimestral de fremanezumab reduziu o número de dias mensais de dor de cabeça em 4,3 dias em relação à linha de base, e a administração mensal reduziu o número em 4,6 dias [22]. Foram observados efeitos de tratamento significativos sob ambos os regimes de dosagem logo 1 semana após a primeira dose.[19] O número de dias de enxaqueca também foi significativamente reduzido. Por exemplo, o número de dias de dor de cabeça foi reduzido para metade em 41% dos pacientes quando dados mensalmente (38% quando dados trimestralmente). O Fremanezumab também reduziu significativamente o número de dias em que os doentes precisavam de medicação para dores de cabeça agudas.

No estudo da fase III aleatorizado, controlado por placebo, com 12 semanas de duração HALO EM [21] um total de 875 Foram incluídos doentes com enxaqueca episódica que tinham tido anteriormente pelo menos seis dias de enxaqueca por mês, dos quais pelo menos 4 eram dias de enxaqueca de acordo com a classificação ICHD-3 [25]. O grupo 1 (n=291) recebeu 675 mg fremanezumab uma vez na linha de base (dose trimestral), o grupo 2 (n=290) recebeu 225 mg fremanezumab por uma dose mensal durante três meses e o grupo 3 (n=294) recebeu apenas placebo. Como resultado, o número de dias mensais de enxaqueca (em comparação com a linha de base) foi significativamente reduzido nos dois grupos de verum em comparação com o placebo. Os dias de enxaqueca diminuíram em 3,7 (dose mensal) e 3,4 dias (dose trimestral) em comparação com a linha de base [21]. Já foram observadas diferenças significativas de eficácia em relação ao placebo após uma semana [19]. A proporção de pacientes com pelo menos 50% de redução no número médio mensal de dias de enxaqueca nas primeiras 12 semanas de tratamento foi significativamente maior com fremanezumab do que com placebo. Para a dose mensal, 47,7% mostraram pelo menos uma melhoria de 50%, e para a dose trimestral, 44,4%. O número de dias de medicação aguda também foi significativamente reduzido em ambos os braços fremanezumab [21].

Fig. 2: Taxas de resposta em doentes EM

Fig. 3: Libertação da enxaqueca com fremanezumab em doentes EM

Num estudo a longo prazo [23] após o HALO EM e CM, no qual os pacientes foram tratados com os dois regimes de dosagem mensais e trimestrais – também cegos – de acordo com os estudos HALO, a eficácia foi mantida por até 12 meses adicionais. A eficácia não diminuiu durante o tratamento, mas sim continuou a aumentar durante o período de tratamento (Fig. 1). Aproximadamente 10% dos doentes com CM e 20% dos doentes com EM (Fig. 2) eram completamente indolor [23]. O tratamento a longo prazo mostrou um perfil de segurança aceitável e o fremanezumab foi bem tolerado durante até 15 meses consecutivos. Não foram detectados sinais de segurança [24].

O estudo FOKUS [26] incluiu pacientes com enxaquecas difíceis de tratar que já não tinham respondido adequadamente a 2-4 terapias profilácticas prévias de diferentes classes de medicamentos nos últimos 10 anos. O ponto final primário foi a mudança da linha de base em dias médios mensais de enxaqueca em comparação com o placebo. Os dias mensais de enxaqueca foram significativamente reduzidos em 4,1 dias (dose mensal) e 3,7 dias (dose trimestral) em comparação com o placebo (placebo 0,6). Também não foram identificados sinais de segurança neste estudo [26]. Os resultados dos estudos também falam por si na prática diária: “Os pacientes de enxaqueca crónica, que são arrancados da sua vida quotidiana, incluindo a sua vida profissional, com 15 ou mais dias de enxaqueca, recuperaram agora uma redução de 40-50% nos seus ataques de enxaqueca e, portanto, um elevado grau de melhoria na sua qualidade de vida”, os Dr. Gantenbein e Dr. Schankin estavam convencidos.

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