Os anticorpos monoclonais belimumab e anifrolumab estão ambos aprovados para o tratamento do lúpus eritematoso sistémico (LES). A sua reação é considerada altamente eficaz. O momento em que devem ser utilizados na terapia foi discutido com base em dois estudos de caso no congresso da Sociedade Alemã de Medicina Interna (DGIM).
Em janeiro de 2019, uma doente de 52 anos com síndrome antifosfolipídica secundária e lúpus eritematoso sistémico (LES) apresentou-se à Dr.ª Johanna Mucke, do Departamento de Reumatologia do Hospital Universitário de Düsseldorf, para avaliação de angioedema recorrente com elevadas necessidades de esteróides e otimização da terapêutica do lúpus. O diagnóstico inicial de LES foi efectuado em Maastricht, em 2012. Nessa altura, foi detectado ANA 1:1280 de alto título e a deteção de dsDNA e SSA-AK foi positiva em todos os casos. A mulher sofria de artrite, fadiga e exaustão, queixava-se de défice cognitivo, serosite e tinha TVP à direita, embolia pulmonar e trombose da veia sinusal. Neste contexto, foram também detectados anticorpos antifosfolípidos (triplo positivo). Os médicos holandeses diagnosticaram LES com SAF secundária.
A doente recebeu terapêutica com hidroxicloroquina (HCQ) e prednisolona e anticoagulação oral com marcamar e vitamina D. Sob HCQ, desenvolveu exantema com suspeita de necrólise epidérmica tóxica. Na evolução posterior, recebeu primeiro azatioprina, com a qual desenvolveu leucopenia, e depois metotrexato, com a consequência de aftose, pelo que acabou por decidir não continuar a terapêutica e tomou permanentemente apenas 10-15 mg de prednisolona.
Isto funcionou bem até que ela desenvolveu quatro episódios recorrentes de angioedema durante 2018. Foi excluída a hipótese de angioedema hereditário. Os problemas foram tão longe que ela ficou com uma obstrução das vias respiratórias superiores e teve de ser reanimada. Desde então, fez um traqueostoma porque estava preocupada com uma recorrência. Em novembro de 2018, foi novamente consultada pelo seu reumatologista: De acordo com a carta do médico, queixava-se de perda de apetite, necessidade elevada de analgésicos e cortisona, dores persistentes nas pontas dos dedos das mãos e dos pés, fadiga, rigidez matinal e dores inespecíficas (VAS 8/10). Devido ao controlo insuficiente da doença, a recomendação foi a de se apresentar numa clínica.
A mulher sentia-se bem – com 37,5 mg de prednisolona
Quando a mulher consultou posteriormente o Dr. Mucke, este relatou uma condição satisfatória sem qualquer deficiência relevante – sob Marcumar, vitamina D e prednisolona em monoterapia com 37,5 mg. “Não admira que ela estivesse muito bem”, observou o reumatologista [1]. O exame físico não revelou quaisquer anomalias, apenas tinha o traqueostoma inserido e não apresentava qualquer défice neurológico. A química laboratorial revelou valores renais normais, ANA de título elevado (>1:2560), foi detectado SSA e o ELISA também revelou dsDNA-AK (4425 UI/ml).
Uma ressonância magnética cMRI previamente efectuada mostrou focos de gliose não específicos e flutuações de calibre. “Como o doente não apresentava anomalias neurológicas, inicialmente interpretámos isto como atividade controlada da doença sob muita cortisona.” Os especialistas de Düsseldorf decidiram reduzir os esteróides e iniciar a terapêutica com belimumab.
O belimumab é um anticorpo BLyS que inibe a ativação das células B. Extrarenalmente, já foi aprovado na Suíça desde 2012 para o LES ativo, positivo para auto-anticorpos, com elevada atividade da doença apesar da terapia padrão (por exemplo, deteção de anti-dsDNA-AK e baixo complemento). Em 2021, seguiu-se a aprovação na Alemanha e, em 2022, na Suíça, para a nefrite lúpica como terapêutica adjuvante em combinação com MMF, CYC ou AZA para manutenção. O belimumab reduz significativamente a atividade da doença a longo prazo e foi também capaz de melhorar a qualidade de vida e a fadiga nos resultados comunicados pelos doentes. A análise conjunta mostrou que o agente é particularmente eficaz em doentes com elevada atividade da doença e elevada atividade serológica que têm elevadas necessidades de cortisona ou esteróides.
| Anifrolumab Os doentes com atividade moderada a elevada do LES em tratamento com glucocorticóides, HCQ e IS parecem ser particularmente adequados para o anifrolumab. |
| A substância ativa apresenta uma resposta muito boa no envolvimento cutâneo do lúpus. Uma assinatura genética de interferão elevada também fala a favor do anifrolumab. |
| Ainda não existem dados a longo prazo nem aprovação para a nefrite lúpica. |
| Belimumab O belimumab é considerado uma terapia eficaz para o lúpus renal e extrarrenal. |
| Os dados a longo prazo para o LES extrarrenal são positivos. |
| Efeitos positivos na atividade da doença, dose de cortisona, frequência de recaídas, PROs e lesões orgânicas |
| Aprovação para a nefrite lúpica desde 2022. |
Em fevereiro de 2023, o paciente apresentou-se novamente ao Dr. Mucke em bom estado geral. Deixou de ter angioedema e a fadiga melhorou. Queixava-se de “nevoeiro cerebral” recorrente, mas este também tinha melhorado desde o início do tratamento; uma nova RMNc não revelou novas alterações. Há artralgia intermitente, mas não há inchaço nas articulações. A cortisona pode ser reduzida lentamente, mas de forma constante; a mulher continua a tomar 3,5 mg. Não tem atividade da doença e está, portanto, em remissão.
O anifrolumab mostra uma resposta rápida
Andreas Schwarting, chefe do departamento de reumatologia e imunologia clínica do Centro Médico Universitário de Mainz e diretor médico do Centro de Reumatismo da Renânia-Palatinado. A mulher tinha LE discoide (primeiro diagnóstico em 1992), estomatite, artrite, síndroma de Raynaud e envolvimento cardíaco (perimiocardite). No laboratório, os ANA, anti-dsDNA e anti-SSA eram positivos, sofria de anemia e leucocitopenia, C3 e C4 eram normais. Como diagnósticos secundários, a doente apresentava uma trombose venosa grave da perna desde 1997 e osteoporose (fracturas das costelas e da coluna lombar), o que levou o Prof. Schwarting a suspeitar que poderia ter sido administrada cortisona em excesso. Havia H. zoster recorrente, reativação de CMV e a mulher tinha enxaquecas.
Na terapêutica inicial, a mulher recebeu hidroxicloroquina (HCQ) de acordo com as recomendações da EULAR até ter desenvolvido uma alergia em 2014, além de glucocorticóides em doses baixas até 2013. A azatioprina mono revelou-se ineficaz e a ciclosporina também levou à reativação do CMV. Desde 2007, a doente tomava micofenolato de mofetil (MMF), Marcumar, AINEs e vitamina D. De 2011 a 2016, recebeu Belimumab, mas sem o sucesso desejado.
Em 2016, o Prof. Schwarting e a sua equipa conseguiram que a mulher fosse incluída no ensaio pivotal TULIP com anifrolumab, que apresentava uma elevada atividade clínica nessa altura. Ela rapidamente mostrou uma boa resposta, pelo que o MMF foi inicialmente reduzido para 500 mg/d. Após um ano e meio, foi incluída num estudo de extensão prolongada (LTE). Em 2018, entrou em remissão clínica completa (cSLEDAI 0), após o que o MMF foi completamente descontinuado; nesta altura, já não estava a tomar glucocorticóides. O LTE terminou em outubro de 2020: “Por isso, não tínhamos mais terapia para o doente”, explicou o reumatologista. Nas apresentações de dezembro de 2020 e fevereiro de 2021, a mulher continuava estável sem medicação, mas a partir de março de 2021 começaram a surgir artralgias, alterações cutâneas e fadiga. “A partir daí tornou-se difícil, mas ao fim de três meses houve uma oportunidade de utilizar o anifrolumab num programa de uso compassivo (CUP), mesmo antes de ser aprovado. Demorou mais sete meses, mas ela voltou a ter remissão completa em dezembro de 2021.”
O envolvimento da pele apresenta uma resposta particularmente boa
Os estudos de registo incluíram principalmente caucasianos com lúpus muito ativo, explicou o Prof. Schwarting. Estes doentes, que também estão sob glucocorticóides, HCQ e imunossupressão e cuja assinatura genética do interferão é elevada, parecem ser particularmente adequados para a substância ativa, segundo o especialista. “O envolvimento da pele mostra uma resposta particularmente boa com anifrolumab.” De acordo com os dados do estudo, o anti-dsDNA não parece ser um fator que influencia a resposta, mas o C3 e o C4 baixos sim. O facto de os doentes terem sido pré-tratados com produtos biológicos ou naïves não desempenhou um papel na resposta, nem os efeitos secundários ocorreram com maior frequência. “Os casos refractários ao tratamento com terapia básica responderam bem ao novo agente”, afirma o Prof.
O perito descreveu o efeito do Afrinolumab neste doente como “extremamente eficaz”. No entanto, referiu que atualmente não existe aprovação para a nefrite lúpica e que também não existem dados a longo prazo. “Atualmente, consideramos o belimumab quase como um medicamento de base, mas o envolvimento cutâneo intenso, a refractariedade do tratamento e a resposta rápida falam a favor do anifrolumab”. Embora o medicamento não esteja aprovado como monoterapia, casos individuais como o descrito mostram que, para alguns doentes sob anifrolumab, já não é necessário continuar a administrar cortisona ou um imunossupressor, conclui.
Congresso: DGIM 2023
Fontes:
- Sitzung «Was können die neuen Lupus-Medikamente?»; Vortrag: «Fall 1 – Belimumab»; 129. Kongress der DGIM, 22.04.2023.
- Sitzung «Was können die neuen Lupus-Medikamente?»; Vortrag: «Fall 2 – Anifrolumab»; 129. Kongress der DGIM, 22.04.2023.
InFo RHEUMATOLOGIE 2023; 5(1): 18–20
