O que há de novo?

Entre os cerca de 200 resumos sobre oncologia torácica na Reunião Anual da ASCO deste ano, houve notícias particularmente excitantes sobre o cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC). Com opções imunoterapêuticas em linhas de tratamento sempre anteriores e novas terapias orientadas na presença de uma mutação do condutor, algumas portas poderão abrir-se em breve.

Sotorasib, amivantamab/lazertinib e patritumumab-deruxtecan – estes nomes de fármacos poderiam desempenhar um papel importante na oncologia torácica no futuro. Todos os quatro compostos estão actualmente a ser investigados para utilização em NSCLC metastático com uma mutação do condutor. Enquanto o pequeno inibidor de moléculas soterasib tem o KRAS anteriormente não direccionado, o amivantamab/lazertinib e o patrimumab-deruxtecan encontram a sua aplicação em doentes com uma mutação EGFR activadora após falha da terapia de primeira linha. Para além destes novos agentes, a Reunião Anual ASCO deste ano centrou-se numa questão em particular: Quando é o momento ideal para a imunoterapia no NSCLC? Os dados actuais sugerem que isto poderia ser mais cedo do que se pensava anteriormente. Nomeadamente, já neoadjuvante.

Direccionar as mutações do condutor

O desenvolvimento de terapias orientadas levou a uma melhoria sustentada no prognóstico do NSCLC nos últimos anos. E no entanto ainda há espaço para melhorias, porque a resistência aos métodos de tratamento modernos ocorre frequentemente. Além disso, existem mutações do condutor que ainda não podem ser especificamente visadas (Tab. 1) . Uma dessas mutações é o KRAS, que afecta um bom quarto de todos os doentes com adenocarcinoma do pulmão. É, portanto, a mutação mais comum dos condutores – e ao contrário das outras, ocorre com maior frequência nos fumadores. Para além do NSCLC, também ocorre em outras entidades. Por exemplo, o KRAS sofre mutações numa grande proporção de carcinomas pancreáticos e do cólon.

Sotorasib, também conhecido como AMG510, foi desenvolvido como a primeira terapia específica dirigida ao KRAS. Este é um inibidor oral, irreversível e selectivo KRAS p.G12C. A mutação p.G12C é responsável por cerca de metade de todas as mutações KRAS – e consequentemente afecta cerca de 13% de todos os doentes com adenocarcinoma do pulmão. Os primeiros dados promissores do estudo CodeBreak 100 já foram apresentados no ano passado. Estas foram confirmadas na Reunião Anual da ASCO deste ano, e foram também publicados pela primeira vez dados sobre a sobrevivência global no ensaio da fase II. Foram estudados 126 pacientes com adenocarcinoma do brônquio metastático e mutação KRAS p.G12C que sofreram progressão após tratamento padrão de primeira linha. As metástases cerebrais estáveis não eram um critério de exclusão. Os participantes no estudo receberam soterasib uma vez por dia até que a doença progrediu. Isto mostrou uma taxa de resposta objectiva (ORR) de 37,1% com uma taxa de controlo de doenças (DCR) de até 80,6%. Isto inclui todos os doentes com estabilização do tumor. A resposta durou uma mediana de 11,1 meses, com uma mediana de sobrevivência sem progressão (PFS) de 6,8 meses e uma mediana de sobrevivência global (OS) de 12,5 meses. O lento declínio da curva PFS, que reflecte uma estabilização durante um período de tempo mais longo, é considerado particularmente promissor. Não houve efeitos secundários fatais, a dose teve de ser ajustada – principalmente devido a danos hepáticos – em 22,2% dos participantes no estudo e 7,1% interromperam a terapia devido a reacções adversas aos medicamentos. Em geral, houve uma boa tolerabilidade com efeitos secundários na sua maioria bem controlados, principalmente gastrointestinais. Uma avaliação final não é certamente ainda possível com base neste estudo de fase II, mas na situação prognosticalmente desfavorável de NSCLC progressiva e metastática com mutação KRAS p.G12C, o sororasib representa uma nova opção terapêutica que provavelmente será superior à terapia padrão de segunda linha. De acordo com os dados actuais, o tratamento com soterasib prolonga o PFS por quatro meses e o OS por cinco meses em comparação com a terapia com docetaxel – com uma taxa de resposta significativamente mais elevada e melhor tolerabilidade.

Estão também em preparação novos medicamentos para tumores alterados por EGFR. Por exemplo, dois regimes terapêuticos estão actualmente a ser investigados após o fracasso da terapia de primeira linha no NSCLC metastático com activação da mutação EGFR. Nesta situação, não existe até agora uma terapia específica adequada; o tratamento padrão consiste na quimioterapia com carboplatina e pemetrexia. A activação das mutações EGFR são o segundo maior grupo de mutações do condutor no adenocarcinoma pulmonar, afectando cerca de 15% dos doentes. O desenvolvimento de resistência durante o tratamento de primeira linha com um inibidor de EGFR tirosina quinase é um problema comum neste grupo de doentes. Vários mecanismos e mutações levam ao inibidor da tirosina quinase EGFR – geralmente osimertinibe – a deixar de funcionar em algum momento. Actualmente, o PFS mediano com terapia de primeira linha é de cerca de 1,5 anos. Ambos os regimes, que estão actualmente a ser testados para terapia de segunda linha em ensaios clínicos, são independentes da mutação exacta da resistência, que poderia simplificar significativamente a prática clínica diária no futuro.

Por um lado, um ensaio em 45 doentes está a testar a combinação medicamentosa de amivantamab, um anticorpo bi-específico dirigido contra o EGFR e MET, e o lazertinib, um inibidor da tirosina quinase EGFR de terceira geração, após falha do tratamento com osimertinib. Os resultados apresentados na Reunião Anual da ASCO são encorajadores: a taxa de resposta objectiva foi de 36%, com uma duração mediana de resposta de 9,6 meses e uma PFS mediana de 4,9 meses. Por outro lado, o anti-corpo conjugado patritumumab-deruxtecan está actualmente a ser avaliado para utilização na terapia de segunda linha do NSCLC metastásico. O estudo correspondente inclui 57 participantes cujo NSCLC progrediu sob inibidor de tirosina quinase EGFR e quimioterapia. Aqui, a taxa de resposta objectiva foi de 39% com uma duração de resposta mediana de 7 meses e uma PFS mediana de 8,2 meses. A resposta foi independente da expressão HER3 e do inibidor da tirosina quinase EGFR utilizado no tratamento de primeira linha. Além disso, não importava se as metástases cerebrais estavam presentes. Patritumumab-deruxtecan consiste de um anticorpo contra HER3, um linker e um inibidor de topoisomerase I como carga útil.

NSCLC não-recuperável: terapia de manutenção com durvalumab

Para além destes novos agentes, o já aprovado inibidor de durvalumab foi também um tema quente na Reunião Anual da ASCO. Este já é o padrão de cuidados para NSCLC localmente avançado e não-reectável sem progressão após a radiochemoterapia baseada em platina [1]. E com razão, como sugerem os dados de 5 anos do estudo PACIFIC de Fase III. O ensaio controlado aleatorizado incluiu 713 pacientes, independentemente do estatuto PD-L1, que receberam durvalumab ou placebo por um máximo de um ano como terapia de manutenção após radiochemoterapia. Houve também um claro benefício de tratamento com durvalumab após 60 meses com um rácio de risco de OS de 0,72 e um rácio de risco de PFS de 0,55. A sobrevivência global no grupo de intervenção foi de 42,9% após cinco anos, em comparação com 33,4% no grupo placebo. No entanto, a questão de saber se vale a pena recorrer à imunoterapia numa fase precoce não pode ser esclarecida de forma conclusiva com base neste estudo, uma vez que não foi aprovado um crossover. O benefício de sobrevivência poderia, portanto, dever-se à administração de durvalumab per se e não ao timing precoce. No entanto, os dados a longo prazo do ensaio PACIFIC são um sinal claro a favor da terapia de manutenção durvalumab em NSCLC não-resectable, localmente avançado.

Imunoterapia adjuvante ou neoadjuvante?

A terapia inibidora Checkpoint também poderia assumir um papel mais importante em tumores ressecáveis no futuro. Dois estudos da fase III apresentados na reunião anual da ASCO estão actualmente a analisar mais de perto esta questão. Enquanto o ensaio IMpower010 está a analisar a imunoterapia no ambiente adjuvante, o ensaio Checkmate 816 está a analisar a administração neoadjuvante do inibidor nivolumab do ponto de controlo. Este é um tópico importante, porque mesmo no NSCLC operável existe uma elevada taxa de recorrência sistémica e locorregional, que se deve presumivelmente ao desenvolvimento precoce de micrometástases. Assim, já há 20 anos, a quimioterapia adjuvante foi introduzida nas fases IC-III após a ressecção completa. No entanto, isto só pode aumentar a taxa de cura em 5-10% após cinco anos. Uma utilização mais precoce da imunoterapia poderia aumentar a eficácia da terapia do sistema adjuvante ou neoadjuvante e possivelmente também melhorar o resultado cirúrgico. Isto porque, de acordo com os resultados do estudo Checkmate 816, a administração de inibidores do ponto de controlo pré-operatório leva a um aumento significativo da taxa cirúrgica, especialmente em fases mais avançadas do tumor, uma vez que a progressão primária pode ser evitada de forma mais eficiente. Além disso, a terapia neoadjuvante com nivolumab mostrou cirurgias mais minimamente invasivas, menos conversões, menos pneumonectomias e tempos de cirurgia significativamente mais curtos. O receio de que a cirurgia pudesse ser mais difícil após a imunoterapia neoadjuvante devido ao aumento da fibrose foi assim refutado neste estudo. A taxa de ressecções R0 foi de cerca de 80% tanto com como sem administração nivolumab neoadjuvante. A administração de inibidores do ponto de controlo Neoadjuvant também é apoiada por dados pré-clínicos que sugerem que a eficácia da imunoterapia pode ser aumentada pela administração pré-operatória. Isto pode ser devido ao facto de que uma maior carga tumoral inicial suporta o tratamento e o estado imunossuprimido pós-operatório pode ser amortecido.

Mesmo para além dos resultados cirúrgicos, os dados publicados até à data do ensaio Checkmate 816 pintam um quadro positivo da administração neoadjuvant nivolumab adicional à quimioterapia na fase recentemente diagnosticada IB-IIIA NSCLC sem mutação EGFR ou ALK. Em particular, houve uma taxa significativamente mais elevada de remissão patologicamente completa no ressecado cirúrgico: 24% no grupo de intervenção e 2,2% no braço de controlo. Este efeito era independente da fase do tumor. Os pacientes com expressão PD-L1 de ≥50% beneficiaram mais, mas a taxa de remissões completas patológicas aumentou significativamente com a terapia nivolumab mesmo em tumores PD-L1 negativos.

A opção de imunoterapia adjuvante com atezolizumab está a ser investigada no ensaio IMpower010 em mais de 1000 pacientes com estágio completamente ressecado IB-IIIA NSCLC. Os participantes do estudo receberam 1-4 ciclos de quimioterapia à base de platina após a cirurgia, seguidos de 16 ciclos de atezolizumab ou Best Supportive Care. Na Reunião Anual da ASCO foram apresentados dados sobre o principal ponto final da sobrevivência sem doenças (DFS). Os doentes com expressão PD-L1 elevada parecem beneficiar mais da terapia após três anos, de acordo com esta análise, embora não tenha sido possível demonstrar qualquer diferença estatisticamente significativa na população em geral. A análise dos subgrupos sugere que os doentes sem expressão PD-L1 e aqueles com tumores alterados por EGFR ou ALK provavelmente não beneficiam de tratamento adicional com atezolizumabe adjuvante, enquanto o efeito positivo foi claro nos outros subgrupos. Aí, a curva DFS diverge após apenas três a seis meses – um efeito que permanece mesmo após a interrupção da terapia adjuvante. O que não deve ser negligenciado, especialmente na definição do adjuvante, é o perfil por vezes fatal dos efeitos secundários dos inibidores de pontos de controlo. Assim, quatro participantes no estudo morreram de reacções adversas aos medicamentos. Globalmente, a administração de atezolizumab adjuvante nas fases II-IIIA com a expressão PD-L1 ≥50% pode ser avaliada como razoável com base nos resultados do estudo até à data.

Quer seja neoadjuvante ou adjuvante, a imunoterapia será em breve indispensável no tratamento de primeira linha do NSCLC ressecável. Em que combinações e em que condições uma aplicação é mais eficaz é difícil de avaliar actualmente e terá de ser provada nos próximos anos. Continuamos curiosos.

Fonte: Apresentação “ASCO 2021: Destaques Tumores Pulmonares”, Laetitia Mauti, Fórum de Peritos em Educação Médica Contínua WebUp Fórum de Peritos “Update Oncology & Haematology: Post ASCO 2021” de 26.06.2021

Literatura: