O tratamento atempado pode reduzir a mortalidade

As imunodeficiências primárias (PIDs) manifestam-se frequentemente na infância e podem levar a uma deficiência significativa na idade adulta devido a um diagnóstico atrasado [1]. Existem terapias eficazes que podem reduzir a morbilidade e permitir aos doentes levar uma vida em grande parte normal [2].

As imunodeficiências primárias (PIDs) compreendem um grupo heterogéneo de mais de 400 defeitos genéticos que causam um mau funcionamento do sistema imunitário e que se manifestam, entre outras coisas, através de uma susceptibilidade patológica a infecções e doenças auto-imunes [2]. Na Suíça, a prevalência é estimada em 1:10 000 a 1:500 000, dependendo da doença e da região [3]. No entanto, o número de casos de PGD aumentou acentuadamente nos últimos anos graças aos avanços do diagnóstico, razão pela qual se assume agora uma prevalência significativamente mais elevada [2]. O maior grupo de pessoas com PGD são de longe as doenças por deficiência de anticorpos, que são causadas pela redução da produção de anticorpos e afectam cerca de metade dos doentes com PGD [2, 4].

O diagnóstico precoce pode reduzir a mortalidade

A susceptibilidade patológica à infecção é um importante sintoma principal do PID [2]. No entanto, a apresentação clínica é muito heterogénea devido ao grande número de defeitos genéticos envolvidos e inclui também doenças auto-imunes e autoinflamatórias. Esta heterogeneidade, bem como a diferenciação frequentemente difícil de distinguir de outras doenças, leva a uma considerável latência de diagnóstico, com consequências devastadoras: De acordo com um estudo de 2212 pacientes do registo da Sociedade Europeia de Imunodeficiências (ESID), o risco de morte aumenta 1,7% a cada ano de atraso no diagnóstico [5]. A detecção precoce desempenha portanto um papel central na prevenção de danos a longo prazo [2]. Se dois ou mais dos dez sinais de advertência mais importantes estiverem presentes, faz sentido fazer um rastreio para o PID. Em particular, a doença por deficiência de anticorpos mais comum pode ser facilmente diagnosticada na prática privada através da quantificação das imunoglobulinas IgM, IgG, IgA e IgE.

10 sinais de aviso de imunodeficiência primária em crianças

Quatro ou mais novas infecções dos ouvidos no prazo de um ano
Duas ou mais sinusites graves no prazo de um ano
Dois ou mais meses sob antibioticoterapia sem efeito perceptível
Duas ou mais pneumonias no prazo de um ano
Nenhum aumento de peso ou crescimento normal da criança
Abcessos recorrentes nas profundezas da pele ou nos órgãos internos
Tordo persistente na boca ou infecções fúngicas da pele
Necessidade de antibióticos intravenosos para eliminar infecções
Duas ou mais infecções profundas, incluindo a sépsis
Imunodeficiência primária na história da família

Ver Jeffrey Model Foundation:

http://downloads.info4pi.org/pdfs/10-Warning-Signs—Generic-Text–2-.pdf

Opções de tratamento para PGD

O tratamento do PID é baseado na patogénese subjacente (visão geral no quadro 1). As doenças por deficiência de anticorpos, que estão frequentemente associadas a uma susceptibilidade patológica a infecções, podem ser bem tratadas com terapia de reposição de imunoglobulina (Ig): compensa a deficiência de anticorpos e reduz assim a frequência e gravidade das infecções. As preparações de Ig são purificadas a partir de plasma combinado de 10 000 a 60 000 dadores saudáveis e injectadas nos doentes quer por via intravenosa ou subcutânea [3].

Quadro 1: Visão geral das estratégias de tratamento para o DGP. Adaptado de [6]

CID: imunodeficiência combinada, SCID: imunodeficiência combinada grave, i.v.: intravenosa; s.c.: subcutânea, CGD: granulomatose crónica, Ig: imunoglobulina.

Terapia de substituição de Ig: instrução clara para doenças por deficiência de anticorpos

Com base nos dados publicados, a Associação Alemã das Sociedades Médicas Científicas (AWMF) elaborou uma directriz para a indicação de terapias de substituição de Ig em doenças com deficiência de anticorpos(Quadro 2) [7]. De acordo com isto, para além da susceptibilidade patológica à infecção, uma resposta insuficiente à vacinação é mais um critério essencial para a indicação de terapia de substituição de Ig. No entanto, em casos de urgência clínica, a terapia de substituição de Ig não deve ser atrasada devido a uma investigação da resposta de vacinação.

A eficácia da terapia de reposição de Ig foi demonstrada em vários estudos sobre a agamagamaglobulinemia, bem como sobre a hipogamaglobulinemia com resposta vacinal deficiente [7]. Isto também se aplica a doentes com imunodeficiência variável comum (CVID), a doença com deficiência de anticorpos clinicamente relevante mais comum.

Quadro 2: Dados sobre o benefício da terapia de substituição de Ig para doenças específicas por deficiência de anticorpos. Adaptado de [7]

Ig: imunoglobulina, CVID: síndrome de imunodeficiência variável

Abordagens imunomodulatórias para manifestações não-infecciosas

A gestão das manifestações auto-imunes e auto-inflamatórias é um grande desafio e é orientada pelas terapias já estabelecidas das respectivas disciplinas. Os doentes com CVID, em particular, sofrem frequentemente de doenças auto-imunes, especialmente imunocitopenias, que podem ser bem tratadas com glucocorticoides e rituximab em recidivas [2]. As terapias de reposição de Igs em altas doses têm também demonstrado eficácia imunomoduladora nas trombocitopénias auto-imunes e são cada vez mais utilizadas em manifestações auto-imunes [25]. A AWMF recomenda a terapia de substituição de Ig para pacientes com CVID mesmo na ausência de susceptibilidade patológica à infecção [7].

Transplante de células estaminais e terapia genética para defeitos combinados

Doenças por deficiência de anticorpos com imunodeficiência celular adicional podem requerer transplante de células estaminais hematopoiéticas, uma vez que a terapia com imunoglobulinas e/ou substâncias imunomoduladoras por si só é frequentemente insuficiente [2]. As abordagens da terapia genética, nas quais as células estaminais autólogas são re-transplantadas após a substituição do gene defeituoso, já demonstraram melhorar a sobrevivência em algumas imunodeficiências combinadas e estão actualmente também a ser investigadas pela sua eficácia em defeitos das células B e defeitos da imunidade inata [6].

As vacinações reduzem o risco de infecção

No caso de doenças por deficiência de anticorpos com restrição adicional da imunidade celular, pode ser necessária uma profilaxia antibiótica permanente contra agentes patogénicos oportunistas. Além disso, os pacientes PID devem receber as vacinas recomendadas, porque mesmo que a eficácia nestes pacientes não seja exactamente previsível, eles podem aumentar a protecção contra doenças infecciosas perigosas. No entanto, as vacinas vivas são proibidas no PID [3].

Conclusão

O diagnóstico atempado é essencial para tratar adequadamente o PID e prevenir sequelas a longo prazo [2]. Um grande número de estudos mostra que as terapias de substituição de Ig são eficazes nas doenças por deficiência de anticorpos, a forma mais comum de PID [7]. No entanto, no caso de defeitos combinados, o transplante de células estaminais pode ser necessário [2]. Como medida de apoio, as vacinas podem aumentar a protecção contra doenças infecciosas perigosas [3].

Literatura

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3. www.immunschwaeche-schweiz.ch. Último acesso: Maio de 2021.

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6 McCusker, C. e R. Warrington, Primary immunodeficiency. Alergia, Asma e Imunologia Clínica, 2011. 7(1): p. 1-8.

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12 Winkelstein, J., The X-Linked Hyper-IgM Syndrome: Clinical and Immunologic Features of 79 Patients. The Pediatric Infectious Disease Journal, 2004. 23(10): p. 983.

Quartier, P., et al, Clinical, immunologic and genetic analysis of 29 patients with autosomal recessive hyper-IgM syndrome due to Activation-Induced Cytidine Deaminase deficiency. Imunologia clínica, 2004. 110(1): p. 22-29.

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15. Janssen, L., et al, Mild hypogammaglobulinemia pode ser uma condição grave. Frontiers in immunology, 2018. 9: p. 2384.

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20 Gobin, K., et al, IRAK4 deficiente num doente com infecções pneumocócicas recorrentes: relato de caso e revisão da literatura. Frontiers in pediatrics, 2017. 5: p. 83.

21 Stentzel, S., et al, Reduced immunoglobulin (Ig) G response to Staphylococcus aureus in STAT3 hyper-IgE syndrome. Doenças Infecciosas Clínicas, 2017. 64(9): p. 1279-1282.

22. Olinder-Nielsen, A.-M., et al, Immunoglobulin prophylaxis in 350 adultos com deficiência de subclasse IgG e infecções recorrentes das vias respiratórias: um acompanhamento a longo prazo. Revista escandinava de doenças infecciosas, 2007. 39(1): p. 44-50.

23 Duse, M., et al, Transient hypogammaglobulinemia of infancy: intravenous immunoglobulin as first line therapy. Revista internacional de imunopatologia e farmacologia, 2010. 23(1): p. 349-353.

24. Memmedova, L., et al, Será que a imunoterapia intravenosa prolonga a imunodeficiência na hipogamagamaglobulinemia transitória da infância? Relatórios pediátricos, 2013. 5(3): p. 53-57.

25 Steiner, U. e M. Marconato, Pacientes em terapia com imunoglobulinas. The informed@ doctor, 2017: p. 34-35.

Este texto foi produzido com o apoio financeiro da Takeda Pharma AG.

C-ANPROM/CH/CUVI/0013 09/2021

Artigo em linha desde 05.10.2021