O tratamento do carcinoma da mama ao longo do tempo

O tratamento do carcinoma da mama mudou significativamente nos últimos anos. A gestão da terapia individual, que aborda a respectiva especificidade do carcinoma da mama, é agora o foco.

O tratamento do carcinoma invasivo da mama mudou significativamente nos últimos anos e décadas. Enquanto no passado o foco era a terapia cirúrgica e uma grande proporção de pacientes era também tratada com quimioterapia apesar da cirurgia extensa, hoje somos cada vez mais capazes de adaptar as nossas ofertas terapêuticas à doença individual do paciente. Os efeitos secundários das terapias medicamentosas e da morbilidade cirúrgica são assim mantidos tão baixos quanto possível – claro que com boas ou melhores hipóteses de recuperação. A seguir, gostaríamos de analisar mais de perto a mudança do papel da cirurgia e da quimioterapia no conceito terapêutico, sem pretender ser completo.

O cirurgião norte-americano William S. Halsted descreveu pela primeira vez a mastectomia como um tratamento eficaz para o cancro da mama não-metastático em 1882. E embora o médico inglês G. Beatson também tenha observado, já no final do século XIX, que uma adnexectomia bilateral poderia levar a uma redução do tamanho dos tumores mamários e das metástases, o cancro da mama foi tratado exclusivamente cirurgicamente e sempre por mastectomia durante os 100 anos seguintes. Foi apenas no final dos anos 70 do século XX que se desenvolveu a terapia de conservação da mama em combinação com a radiação. A linfonodectomia sentinela foi introduzida nos anos 90 e tem sido estabelecida desde o final do último milénio como tratamento padrão para os gânglios linfáticos axilares negativos do ponto de vista clínico e de imagem. Ao mesmo tempo, o cancro da mama começou a ser reconhecido não só como uma doença local, mas também como uma doença sistémica. Os pacientes foram tratados não só cirurgicamente, mas também com medicação. Em 1978, a primeira terapia anti-hormonal chegou ao mercado nos EUA com tamoxifen, e em 1998, o trastuzumab foi o primeiro anticorpo monoclonal a ser aprovado pela FDA, inicialmente na situação metastática.

E esta é mais ou menos a situação tal como se apresentava na viragem do milénio. De acordo com as directrizes internacionais, o cancro da mama deve ser tratado principalmente cirurgicamente, com conservação da mama sempre que possível. No caso da positividade do receptor hormonal, recomendava-se a terapia anti-hormonal e, se necessário, a quimioterapia adjuvante após a cirurgia [1]. Nos EUA, as mulheres com menos de 70 anos eram aconselhadas a submeter-se à quimioterapia se o tamanho do tumor fosse de 1cm, independentemente do estatuto nodal [2].

Diferentes características biológicas tumorais do cancro da mama

Nas últimas duas décadas, aumentou o conhecimento de que existem diferentes “tipos de cancro da mama”, que também precisam de ser tratados de forma diferente. Independentemente da idade, estado menopausal e estado nodal, os factores clínico-patológicos foram definidos desde a viragem do milénio, o que nos permite formar grupos de risco e adaptar individualmente as recomendações terapêuticas a estes grupos de risco. O objectivo é evitar a quimioterapia desnecessária, que é prejudicial para os doentes, e definir grupos de doentes que são adequadamente tratados apenas com terapia anti-hormonal.

Os doentes com os chamados tumores luminal A (receptor hormonal positivo, Her2 novo negativo, baixo Ki 67) têm um baixo risco de recorrência e metástase. A quimioterapia não é necessária nestes pacientes, excepto em casos de cancro extensivo. Em doentes do grupo de alto risco (receptor hormonal negativo, Her2 novo positivo), a quimioterapia (no caso do Her2 novo positivo em combinação com terapia de anticorpos) é indispensável, excepto em tumores muito pequenos. No entanto, no caso de tumores Her2 recentemente positivos, a quimioterapia pode pelo menos ser reduzida a favor da terapia de anticorpos. Em vez da quimioterapia “clássica” com antraciclina e taxano-contido, as mulheres com carcinoma de mama pequeno, Her2 novo positivo, com nó negativo foram tratadas com quimioterapia com “apenas” 12 doses de Taxol em combinação com Herceptina durante 1 ano no ensaio APT [3]. Com um perfil de efeito secundário muito bom, os dados globais de sobrevivência (OS) eram excelentes. Neste grupo de pacientes, a terapia com taxol e Herceptina pode ser uma alternativa bem tolerada aos regimes clássicos de quimioterapia, que têm mais efeitos secundários.

Continua a ser difícil fazer uma recomendação terapêutica para o grupo de risco intermédio (expressão do receptor hormonal subótimo, G2/3, CI 67 elevado, 1-3 gânglios linfáticos afectados). Aqui, análises de expressão genética (por exemplo, Endopredict®, OnkotypeDX®) podem facilitar a decisão terapêutica a favor ou contra a quimioterapia. O estudo TailorX publicado em 2018 [4] foi capaz de mostrar que as pacientes com receptores hormonais positivos, os novos carcinomas mamários Her2 negativos e uma pontuação média de recorrência de 11-25 no teste OncotypeDX não beneficiam de quimioterapia adjuvante. Os resultados do ensaio RxPonder, que investiga a mesma questão para pacientes com 1-3 gânglios linfáticos afectados, estão pendentes.

Tratamento cirúrgico na situação de terapia adjuvante

Com a introdução da terapia de conservação dos seios e da linfonodectomia sentinela, a radicalidade cirúrgica já tinha diminuído significativamente no final do último milénio. No entanto, mesmo os pacientes que “apenas” recebem uma linfonodectomia sentinela sofrem de linfedema do braço em aproximadamente 5-15% dos casos, o que pode ter um impacto relevante na sua qualidade de vida. Além disso, o linfedema mamário pode ocorrer na conservação dos seios, especialmente com a utilização de cirurgia plástica extensiva de deslocamento oncoplástico e exacerbado pela radioterapia pós-operatória. O estudo ACOSOG-Z-0011 publicado em 2011 mostrou que em mulheres com carcinoma da mama com menos de 5 cm e 1-2 gânglios linfáticos sentinela afectados, a dissecção axilar pode ser omitida se a doente receber radioterapia pós-operatória e acompanhamento sistémico “em conformidade com as directrizes” [5]. Os dados dos 10 anos foram apresentados na ASCO 2016. Não houve diferenças significativas na taxa de recorrência axilar (0,5% em pacientes com dissecção axilar vs. 1,5% em pacientes com SLN) ou sobrevivência global (83,6% vs. 86,3%) [6]. O estudo pode ser descrito como “mudança de práticas” pelo menos nos EUA e na Europa Central – isto apesar das deficiências metodológicas conhecidas (especialmente os protocolos de radiação insuficientemente documentados) – e foi rapidamente integrado na vida quotidiana.

As novas abordagens vão mesmo muito além disto. O ensaio alemão INSEMA (7,8) randomiza pacientes com tumores T1 e T2 com gânglios linfáticos axilares negativos clinicamente e por imagem, numa proporção de 1:4, em dois grupos: Um grupo recebe uma linfonodectomia sentinela, como é padrão, o outro grupo não recebe qualquer cirurgia axilar. Os resultados continuam por ver, mas poderá ser possível no futuro dispensar completamente a intervenção cirúrgica na axila num grupo seleccionado de pacientes.

Quimioterapia neoadjuvante (NACT) e o seu impacto no tratamento cirúrgico

Enquanto há 10 anos atrás a maioria das quimioterapias eram administradas adjuvantes, hoje em dia a terapia neoadjuvante é cada vez mais comum. O cenário neoadjuvante fornece um teste in vivo para resposta à terapia. A terapia neoadjuvante pode aumentar a taxa de terapia de conservação dos seios, porque as margens de ressecção são determinadas pela imagem e pela extensão clínica pós-neoadjuvante do tumor [9, citado em 6]. E a cirurgia axilar também pode ser reduzida em algumas circunstâncias. 20-40% dos pacientes que eram nodal-positivos antes do início da quimioterapia neoadjuvante convertem-se a um estado nodal clinicamente e de imagem negativa durante a terapia [6]. Até há três anos atrás, estes pacientes eram tratados com dissecção axilar devido a uma taxa demasiado elevada de falsos negativos e a uma taxa de detecção insuficiente do gânglio linfático sentinela [10, 11]. Em 2016, a publicação do conceito de “dissecção axilar dirigida” levou a uma mudança de paradigma [12]. As metástases dos gânglios linfáticos confirmadas histologicamente são marcadas com um clip antes do início da quimioterapia e devem ser removidas como parte da linfonodectomia sentinela após a conclusão da quimioterapia neoadjuvante. Se pelo menos 3 gânglios linfáticos sentinela forem removidos como parte deste conceito terapêutico, a taxa de falsos negativos pode ser reduzida para um nível aceitável. No entanto, não é fácil encontrar os gânglios linfáticos cortados intra-operatoriamente. O estudo SenTA [13] iniciado na Alemanha está a testar a viabilidade e praticabilidade do conceito de “dissecação axilar direccionada”.

O conceito de “quimioterapia pós-neoadjuvante

Enquanto o estatuto nodal costumava ser o factor prognóstico mais importante, a remissão completa patológica (pCR), definida como liberdade de tumores em mama e gânglios linfáticos após terapia neoadjuvante, está agora a tornar-se cada vez mais importante. Nos carcinomas mamários tripel-negativos e HER2/neu-positivos, a realização de pCR pode ser considerada um marcador substituto para a sobrevivência prolongada sem doenças (DFS) e para a sobrevivência global prolongada (OS) [14]. Isto levou ao conceito de “terapia pós-neoadjuvante”. No ensaio CreateX japonês, as mulheres em que não foi possível obter o pCR receberam “quimioterapia pós-neoadjuvante” com Xeloda durante 6 meses. Em particular, o subgrupo com carcinoma de mama com tripé-negativo tinha melhorado significativamente a sobrevivência sem doenças [15]. Os dados do estudo de Katherine provocaram um alvoroço no Simpósio sobre o Cancro da Mama de San Antonio de 2018. A administração pós-neoadjuvante de T-DM1 (um híbrido do anticorpo trastuzumab e do agente quimioterápico Emtansine) melhorou o DFS em doentes com Her2 cancro da mama recentemente positivo que tinham falhado o pCR com quimioterapia neoadjuvante e Herceptina. Os dados foram publicados em 2019 [16] e já estão a ser postos em prática em muitas clínicas.

Conclusão

Nas últimas duas décadas, tem sido possível individualizar a terapia do carcinoma mamário precoce. Foi reconhecido que sob o termo geral “cancro da mama”, são reunidas diferentes entidades que requerem diferentes estratégias terapêuticas. Isto torna o tratamento mais suave e mais eficaz, mas também significativamente mais complexo. Os medicamentos recentemente desenvolvidos, em particular, não só são caros, como também exigem médicos formados e especializados na sua utilização. Os processos mais complexos requerem uma infra-estrutura correspondente, também dispendiosa.

Mensagens Take-Home

Existem diferentes “tipos de cancro da mama”, que também são tratados de forma diferente
As características biológicas do tumor são responsáveis pela classificação em diferentes grupos de risco. Estes são independentes da idade do paciente, do estado menopausal e também do estado nodal.
O objectivo da estratégia de tratamento deve ser reduzir a morbilidade relacionada com a terapia para o paciente a um mínimo com uma hipótese equivalente (ou mesmo melhorada) de recuperação.
Neste contexto, o tratamento cirúrgico em particular, que tem sido o principal tratamento durante décadas, assume um novo significado no contexto global das opções de tratamento.

Literatura:

Directriz para a terapia do sistema adjuvante (AST) do carcinoma da mama nas mulheres. Suíça. Ärztezeitung/Bulletin des médecins suisses/Bolletino dei medici svizzeri 2003; 84: 38.
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Tolaney, et al: Adjuvant Paclitaxel and Trastuzumab for Node-Negative, HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2015; 372: 134-141.
Sparano, et al: Quimioterapia Adjuvante Guiada por um Ensaio de Expressão de 21 Genes no Cancro da Mama. N Engl J Med 2018; 379: 111-121
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