O ECHELON-1 é o primeiro dado positivo disponível sobre brentuximab vedotina no linfoma Hodgkin de primeira linha. E as coisas também estão a avançar com a CLL. As variantes livres de quimioterapia mantêm-se nas recidivas.
A leucemia linfocítica crónica (LLC) ocorre tipicamente nas fases finais da vida, onde as comorbilidades exercem uma influência decisiva na escolha da terapia. Os pacientes sem eliminação 17p ou mutação TP53 recebem agora uma chamada quimioterapia na primeira linha, por exemplo bendamustina combinada com rituximab (BR). Se este atingir um período de remissão suficientemente longo, a terapia inicial é normalmente repetida em caso de recaída. Alternativamente, o ibrutinib e o idelalisib com rituximab são utilizados na situação de recidiva. O ensaio MURANO, cujos resultados preliminares foram apresentados no congresso, apresenta agora pela primeira vez a perspectiva de outra opção sem quimioterapia: venetoclax combinado com rituximab.
Na CLL, a apoptose não ocorre normalmente. As células CLL exageram a chamada proteína BCL-2, que é anti-apoptótica. Por outro lado, a inibição do BCL-2 leva as células tumorais à apoptose. O inibidor selectivo venetoclax faz exactamente isso, visando as células cancerígenas BCL-2-expressoras. A substância activa oral já foi aprovada na Europa e nos EUA, mas ainda não na Suíça.
Já foram alcançadas elevadas taxas de resposta com monoterapia em CLL recidivante/refractária – mesmo em populações de alto risco com del(17p). A proporção de remissões completas e negatividade do MRD (sem actividade residual da doença no sangue) parecia mesmo ter melhorado com a adição de rituximab. Agora os dados do estudo MURANO fase III, publicados pela primeira vez, confirmam também a suposição:
- No ponto final primário, sobrevivência sem progressão (PFS), a análise provisória planeada mostrou uma clara vantagem para o venetoclax e rituximab sobre o bendamustine e o rituximab. Os investigadores encontraram uma redução significativa de 83% do risco de progressão ou morte com a primeira combinação em comparação com a segunda. Após dois anos, 84,9% contra 36,3% ainda estavam vivos sem doença progressiva.
- A vantagem aplicada a todos os subgrupos (idade, del[17p], mutação p53, número de terapias anteriores, refractário vs. recaída, estado de mutação IgVH, região geográfica).
- A análise independente também encontrou um HR significativo de 0,19 na PFS.
- Em parâmetros secundários, a combinação de fármacos também foi superior: risco de morte reduzido em 52%, taxa de resposta global 93,3% vs. 67,7%, dos quais remissões completas (incluindo CRi) em 26,8% vs. 8,2%, negatividade do MRD no sangue 83,5% vs. 23,1%.
O total de 389 participantes no estudo (ECOG PS ≤1) foram autorizados a ter recebido uma a três linhas de tratamento anteriores, pelo menos uma das quais tinha de ter sido quimioterapia(imunitária). Naturalmente, a bendamustina também foi autorizada a preceder o estudo como parte de uma combinação de primeira linha, mas os pacientes tinham de ter respondido ao estudo durante pelo menos dois anos. A maioria tinha recebido uma linha anterior, e a idade média era de cerca de 65 anos.
O principal problema com a terapia de venetoclax, síndrome de lise tumoral no início da terapia, foi tentado ser atenuado por uma dose inicial baixa com aumento da dose ao longo de várias semanas. Houve ainda 3,1% contra 1,1% de eventos adversos de grau ≥3 no contexto de uma síndrome de lise tumoral, bem como uma síndrome clínica de lise tumoral cada. Os acontecimentos que levaram à morte ocorreram em 5,2% vs. 5,9% dos doentes.
Conclusão positiva
O efeito é impressionante e notavelmente consistente em todos os subgrupos. Assim, é de esperar uma extensão da licença nos países mencionados. A quimioterapia foi claramente espancada na situação de recaída. As taxas do MRD foram mantidas e muito acima do que é conhecido, embora o período de seguimento de dois bons anos ainda seja, naturalmente, expansível. Enquanto rituximab foi administrado durante seis ciclos de 28 dias, os pacientes tomaram venetoclax durante um máximo de dois anos (desde que não houvesse progressão). O que acontece depois disso? Qual foi o contributo do rituximab para o resultado positivo do estudo? E pode a terapia neste contexto ser possivelmente limitada a um certo período de tempo no futuro, como é conhecido pela quimioterapia de primeira linha? Os autores consideram especialmente o tempo para a negatividade do MRD e uma resposta precoce e profunda como indicadores de um bom controlo sustentado possivelmente para além do fim da terapia diária do venetoclax. Até agora, os dados de acompanhamento após mais de dois anos são promissores.
No entanto, isto também nos leva directamente a uma possível crítica ao estudo. O benefício do PFS também foi tão significativo porque o braço venetoclax/rituximab, ao contrário do braço comparador, incluiu uma fase de manutenção com venetoclax? No entanto, o facto de as curvas ainda estarem separadas após dois anos fala bastante contra esta hipótese.
Deve notar-se que as taxas de remissão da revisão independente diferiram significativamente das dos investigadores. Enquanto as taxas globais de resposta aqui foram comparáveis a 92,3% vs. 72,3%, as CR/CRi foram significativamente inferiores a 8,2% vs. 3,6% (o que se deveu principalmente a diferentes interpretações das tomografias computorizadas).
Os autores consideram que o perfil de efeito secundário é controlável. A síndrome de lise tumoral pode ser significativamente reduzida na sua ocorrência e gravidade através de uma avaliação sistemática do risco, doses iniciais baixas com aumento da dose, e acompanhamento sistemático. A neutropenia febril e as infecções de grau 3-4 não eram mais frequentes no braço do estudo, mas a neutropenia severa era, a uma boa taxa de 58%.
Há outros concorrentes
Os resultados do MURANO foram acompanhados por outro estudo chamado CLARITY, que também mereceu a atenção dos vários milhares de visitantes do ASH.
Tal como MURANO, CLARITY está no cenário recidivante/refractário de CLL. Desta vez, a combinação de venetoclax e ibrutinibe devia ser investigada. Também aqui, a questão era se um aumento da negatividade do MRD poderia tornar possível encurtar a terapia no futuro. Enquanto o venetoclax é principalmente responsável pela apoptose de células tumorais, o ibrutinibe contraria principalmente a proliferação de tumores/alargamento do nó linfático. O Ibrutinib é um inibidor oral da tirosina quinase de Bruton que bloqueia a via de sinalização do receptor de células B através do local de comutação da cinase. Os dois medicamentos visam assim dois pilares principais da patogénese CLL e complementam-se mutuamente de forma óptima, pelo menos em teoria. A combinação é óbvia – e de acordo com a análise intercalar da CLARITY, parece funcionar de facto: 37% e 32% dos 38 pacientes que puderam ser examinados após oito meses (seis meses de terapia combinada) mostraram negatividade de DRM no sangue e nas células sanguíneas, respectivamente. Medula óssea. Se apenas aqueles com recaída precoce após a pré-terapia FCR/BR (tradicionalmente um grupo com mau prognóstico) fossem considerados, valores impressionantes de 52% e 41%. Todos deste grupo tinham respondido à combinação (a RC aqui era de 53%). Os doentes após a terapia idelalisibe mostraram valores comparáveis. Os pacientes continuarão agora a receber os agentes durante o tempo que for necessário para alcançar a negatividade do MRD.
Ocorreu um evento de síndrome de lise tumoral, o que exigiu uma pausa na dosagem. Globalmente, os autores classificaram o perfil de segurança como bom. Não foi encontrada nenhuma soma óbvia de toxicidade. Tudo aponta para uma potente sinergia entre as duas drogas. Um ensaio de fase III foi modificado em conformidade para testar a dupla na configuração de primeira linha. Os resultados são os seguintes.
Os participantes tinham apresentado uma recaída no prazo de três anos após as duas quimioterapias padrão FCR ou BR ou tinham uma eliminação 17p com pelo menos uma terapia prévia correspondente (mas não venetoclax ou ibrutinibe). Inicialmente, receberam monoterapia com ibrutinibe, seguida de venetoclax em doses lentamente crescentes.
Brentuximab vedotin convence
O ECHELON-1 está a abanar o tratamento de primeira linha no linfoma Hodgkin avançado. Pela primeira vez, uma combinação sem bleomicina, mas com brentuximab vedotina, mostra-se superior à ABVD padrão anteriormente amplamente utilizada. Isto é importante porque a toxicidade da bleomicina no tratamento do linfoma de Hodgkin pode ser grave.
Por conseguinte, estudos tentaram utilizar PET provisório para determinar quais os pacientes com doença avançada que beneficiaram após apenas dois ciclos de ABVD (PET negativo) – com subsequente descontinuação da bleomicina. Foram testados outros conceitos guiados por PET com redução do ciclo terapêutico (palavra-chave escBEACOPP), com escalonamento terapêutico ou terapia precoce de salva em altas doses.
Muita esperança foi também depositada no brentuximab vedotin. Este é um conjugado de anti-corpos (ADC). Tem a propriedade de se ligar à molécula alvo, internalizando na célula e libertando aí a toxina acoplada (o anticorpo funciona como um veículo e assim mata células linfoma individuais mais especificamente do que a quimioterapia aplicada sistemicamente). É aprovado na Suíça para a situação de recaída/refracção.
O medicamento esperançoso parece estar agora à altura das expectativas também na primeira linha: no ensaio ECHELON-1 fase III, mostrou uma redução significativa do risco de mais de 20% (HR 0,770 e 0,725) para morte, progressão ou “resposta inadequada com terapia subsequente” (avaliada objectivamente pela pontuação PET após o fim da terapia da linha de frente) no parâmetro primário tanto na revisão independente como na análise dos investigadores do ensaio. Brentuximab vedotin foi administrado em combinação com AVD (doxorubicina, vinblastina e dacarbazina), o braço comparador convencional continha bleomicina mais AVD (ABVD). O estudo incluiu 1334 pacientes com 36 anos com linfoma de fase III (36%) e IV (64%). Aqueles que já tinham uma PET positiva (pontuação Deauville 5) após o ciclo 2 foram capazes de mudar para uma terapia alternativa.
Após dois anos, 82,1% contra 77,2% estavam vivos sem progressão ou terapia alternativa, de acordo com a revisão independente. Entre outros, aqueles com uma pontuação Prognóstico Internacional de 4-7 (26% em geral) e pacientes em fase IV beneficiaram particularmente da nova combinação. O risco de morte não foi (ainda) significativamente reduzido na análise intercalar, mas as taxas de sobrevivência tenderam a ser mais elevadas. Todos os outros pontos finais secundários, incluindo a taxa de remissão completa, a negatividade PET após o ciclo 2 e outros, também mostraram uma tendência para a nova combinação. Em geral, menos pacientes no braço do ensaio tiveram de ser submetidos a mais terapia do que no braço comparador (cerca de um terço menos quimioterapias/ quimioterapias de alta dose com transplante cada uma).
Como a neutropenia febril era mais frequente no braço do estudo, a profilaxia primária do G-CSF foi recomendada no final do estudo aquando da inclusão. Sete das nove mortes no braço do estudo foram associadas à neutropenia, todas elas ocorridas em doentes que não tinham recebido profilaxia. De acordo com os autores do estudo, isto é, portanto, recomendado. As toxicidade pulmonar são os eventos adversos mais graves associados à terapia com bleomicina. Onze das 13 mortes no braço comparador foram devidas a ou associadas a isto. A toxicidade pulmonar no braço de ensaio foi menor, como se esperava.
Relevância dos resultados
Em geral, não ocorreram novas toxicidades desconhecidas, razão pela qual os autores consideram que a combinação com o ADC é claramente superior para utilização na primeira linha. Deve ser dada atenção às neuropatias periféricas, que devem ser tratadas adequadamente, por exemplo, com ajustes de dosagem.
No entanto, a relevância dos resultados do estudo foi também criticamente questionada no congresso. Afinal, um bom 80% dos pacientes mostrariam uma PET negativa após dois ciclos de ABVD e poderiam, portanto, prescindir da bleomicina pulmonarmente perigosa nos restantes quatro ciclos de qualquer forma. Isto corresponde aos dados da RATHL [1].
Também era questionável se o brentuximab poderia continuar a ser utilizado na configuração original se já fosse utilizado na configuração de primeira linha. O preço também desempenhará um papel no final, uma vez que Brentuximab é inicialmente mais caro do que ABVD (excluindo as medidas de apoio). As análises económicas farmacêuticas ainda estão actualmente pendentes. Assim, algumas questões permanecem por enquanto sem resposta. Uma coisa é certa, o ECHELON-1 abriu uma porta – a discussão no campo da terapia de primeira linha foi assim aberta (mais uma vez).
O estudo foi publicado no New England Journal of Medicine [2] ao mesmo tempo que a apresentação do congresso.
Fonte: 59ª Reunião ASH, 9-12 de Dezembro de 2017, Atlanta
Literatura:
- Johnson P, et al: Tratamento Adaptado Guiado por PET-CT Scan Interino em Linfoma Avançado de Hodgkin. N Engl J Med 2016; 374: 2419-2429.
- Connors JM, et al: Brentuximab vedotin com quimioterapia para o linfoma de Hodgkin na fase III ou IV. N Engl J Med 2017 Dez 10. DOI: 10.1056/NEJMoa1708984. [Epub ahead of print].
InFo ONCOLOGy & HaEMATOLOGy 2018; 6(1): 29-31
