Para 1-3 metástases cerebrais, a radioterapia estereotáxica é altamente eficaz, quer como tratamento único para lesões menores, quer como radioterapia estereotáxica fraccionada. No caso de radioterapia de tratamento único, a dose de radiação deve ser reduzida ou substituída por radioterapia estereotáxica fraccionada, dependendo do tamanho da metástase. Em comparação com a radioterapia estereotáxica ou cirurgia apenas, a radiação adicional de todo o cérebro melhora significativamente o controlo local das metástases cerebrais e impede novas metástases. No entanto, até agora não foi demonstrado qualquer efeito na sobrevivência. Por conseguinte, o procedimento nestas situações deve ser discutido em pormenor com o paciente e adaptado às suas necessidades. Hoje em dia, a radioterapia paliativa do cérebro inteiro é predominantemente realizada em doentes com mais de três metástases cerebrais. Tem um bom efeito paliativo, mas uma redução do neurocognição deve ser esperada a longo prazo. Ao poupar o sistema hipocampal, pode ser possível evitar a deterioração da função neurocognitiva.
Cerca de 20-30% de todos os pacientes com tumores desenvolvem metástases cerebrais no decurso da sua doença tumoral. No homem, o tumor primário mais comum é o carcinoma pulmonar, seguido do carcinoma das células renais e do melanoma [1]. Nas mulheres, o tumor primário mais comum é o carcinoma da mama, seguido do carcinoma pulmonar e do melanoma. As metástases cerebrais podem ocorrer cedo na história médica de um paciente com tumor e, portanto, também causar os primeiros sintomas de doença tumoral. No entanto, as metástases cerebrais ocorrem geralmente em doenças tumorais avançadas.
Devido às queixas, especialmente os sintomas de pressão intracraniana com náuseas, vómitos e a consecutiva redução do estado geral, a qualidade de vida dos pacientes é limitada. Sem terapia, os pacientes morrem geralmente no prazo de um a três meses. O tratamento é muitas vezes difícil porque muitos pacientes já receberam toda uma gama de terapias nesta altura, por exemplo quimioterapias, radioterapias e operações, de modo que as reservas terapêuticas globais dos pacientes são limitadas. Pelo contrário, em alguns pacientes com metástases cerebrais singulares, a sobrevivência a longo prazo ainda pode ser alcançada com uma terapia adequada, de modo que o tratamento deve ser concebido de forma óptima.
A radioterapia é uma parte essencial do tratamento das metástases cerebrais. Esta visão geral mostra as opções que a radioterapia para metástases cerebrais tem para oferecer.
Irradiação do cérebro inteiro
A irradiação do cérebro inteiro abrange o cérebro, o cerebelo e todos os espaços e meninges do líquido cefalorraquidiano nos campos de irradiação (Fig. 1) . A irradiação de todo o cérebro pode melhorar os sintomas neurológicos e também pode ser esperado que melhore o prognóstico dos pacientes.
A irradiação cerebral total como radiação profiláctica (para prevenir novas metástases cerebrais) estabeleceu-se no cancro do pulmão de pequenas células (SCLC). Tanto em fases de doença limitada como de doença extensiva, foi demonstrado que a radioterapia profiláctica do cérebro inteiro após quimioterapia ou radiochemoterapia pode reduzir a taxa de metástases cerebrais de 40% para menos de 20% [2]. Isto levou a uma melhoria no prognóstico dos pacientes com SCLC em ambas as fases. Por conseguinte, este tratamento é considerado padrão no SCLC. Noutras entidades tumorais, tais como o cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC), a irradiação profiláctica do cérebro inteiro não foi capaz de se estabelecer, uma vez que foi capaz de alcançar uma redução na metástase cerebral, mas nenhuma melhoria na sobrevivência.
A irradiação do cérebro inteiro tem sido cada vez mais criticada nos últimos anos devido ao aumento da ocorrência de efeitos neurocognitivos, tais como a redução da função cognitiva, fadiga, perda de apetite e redução do estado geral após a irradiação do cérebro inteiro [3,4]. Vários estudos também mostraram que a irradiação do cérebro inteiro não tem qualquer efeito no prognóstico de sobrevivência de pacientes com até três metástases cerebrais em comparação com a irradiação estereotáxica isolada. No entanto, deve ter-se em conta que a taxa de novas metástases cerebrais foi significativamente reduzida pela irradiação de todo o cérebro. Isto aplica-se tanto à área das regiões estereotacticamente irradiadas como à área das novas metástases cerebrais (Tab. 1-3).
Protecção do hipocampo
Uma possibilidade de reduzir os efeitos secundários cognitivos da irradiação de todo o cérebro foi investigada nos últimos anos em termos de redução da dose na região hipocampal por irradiação de intensidade modulada [5]. Sabe-se que quando o hipocampo é perdido, pode haver uma grave perda anterógrada da função de memória, orientação espacial e capacidade emocional [6]. O hipocampo é muito sensível à irradiação, uma vez que a dose que pode levar a estes efeitos secundários é apenas 10-20 Gy [7]. Uma vez que apenas muito poucas metástases cerebrais se manifestam na região hipocampal (0,3-2,3%) [5,8–10], os primeiros ensaios aleatórios estão agora a ser conduzidos comparando a irradiação de todo o cérebro com e sem poupa hipocampal. Gondi et al. relatou num estudo de um braço fase II (RTOG 0933) que 113 pacientes tratados com uma dose de 10×3 Gy, as funções neurocognitivas (medidas por Hopkins Verbal Learning Test e Revised Delayed Recall Test) deterioraram-se significativamente menos quando o hipocampo foi poupado (em comparação com os controlos históricos). (Fig. 2).
Irradiação estereotáxica
A irradiação estereotáxica é a irradiação de um volume de tumor relativamente pequeno, que pode ser bem demarcado do tecido saudável vizinho, com uma dose de irradiação mais elevada (4-22 Gy). A radiocirurgia, na qual é aplicada uma única irradiação estereotáxica com uma dose elevada (13-22 Gy), distingue-se da irradiação estereotáxica fraccionada, na qual são aplicadas múltiplas irradiações estereotáxicas com dose reduzida, por exemplo 4× 10 Gy a 12× 4 Gy.
Nos primeiros anos, os pacientes eram posicionados precisamente por meio de um sistema de fixação sangrento. Hoje em dia, afastámo-nos disso. Actualmente, os pacientes recebem uma máscara plástica, blocos de mordedura, etc. como padrão para o posicionamento. Para stereotaxy, o sistema “Gammaknife” foi utilizado principalmente em anos anteriores; actualmente, estão também disponíveis aceleradores lineares dedicados, tais como o sistema de acelerador Novalis, ou um dispositivo Cyberknife. A estereotaxi também pode ser executada com a maioria dos aceleradores comercialmente disponíveis.
Vantagens e desvantagens da radiocirurgia
As vantagens da radiocirurgia são em particular o procedimento minimamente invasivo a não invasivo. Devido ao volume alvo definido com precisão ao milímetro e à queda acentuada da borda da dose, obtém-se a máxima protecção do tecido saudável circundante (Fig. 3). Outra vantagem da irradiação estereotáxica é que pode ser realizada várias vezes, especialmente se os pacientes desenvolverem metástases cerebrais em novos locais [12]. Uma desvantagem em relação à cirurgia, contudo, é que não se pode fazer uma confirmação histológica do diagnóstico.
A radiação estereotáxica no sentido da radiocirurgia foi inicialmente realizada na presença de uma metástase até um tamanho de 1-2 cm de diâmetro. Assim, após a aplicação de 20-22 Gy, poderiam ser alcançadas taxas de controlo local de 70-90%. Actualmente, até três metástases cerebrais são também tratadas regularmente, quer com radiação estereotáxica única para diâmetros <2 cm ou radioterapia estereotáxica fraccionada para diâmetros maiores. A radioterapia estereotáxica por si só para 5-10 metástases cerebrais também pode ser bastante eficaz [13].
Os efeitos secundários da radioscirurgia são edema sintomático agudo (7-10%), náuseas, vómitos e, muito raramente, convulsões. A longo prazo, a radioterapia pode ocasionalmente causar hemorragia intralesional. A radionecrose é muito mais comum e é muitas vezes muito difícil distingui-la da progressão de tumores. Kohutec et al. encontrou radionecrose em até 25% dos pacientes, dos quais 17% se tornaram clinicamente sintomáticos, ou seja, sofreram de edema cerebral crescente. O tamanho do tumor é o principal responsável pela radionecrose. Para metástases tumorais inferiores a 0,5 cm, a radionecrose ocorreu em menos de 10% dos casos, para tumores de tamanho superior a 1,5 cm em até 60%. Além disso, existe a dose aplicada. Uma dose de 20-22 Gy é hoje em dia considerada bem tolerada. No entanto, no caso de metástases cerebrais maiores, a dose deve ser reduzida e assim o controlo local pode também deteriorar-se. O Grupo de Radioterapia Oncológica (RTOG) recomenda uma dose de 20-22 Gy para metástases cerebrais até 2 cm, uma dose de 18 Gy para tumores de 2-3 cm e 15 Gy para tumores maiores que 3 cm.
Devido à dose limitada em tumores maiores, cada vez mais grupos de investigação estão a avançar para a irradiação estereotáxica fraccionada em vez da irradiação de tratamento único para estes tumores. As doses de irradiação aplicadas são 10× 4 Gy, 7× 5 Gy, 6× 6 Gy, etc. Uma análise retrospectiva mostrou que a irradiação estereotáxica fraccionada pode reduzir significativamente a taxa de necrose (de 17% para 5%; p <0,05) em comparação com a irradiação de dose única, mantendo o controlo local (69% contra 71%) [15]. Os resultados correspondentes são também comunicados por outros grupos de radiação [16].
Irradiação única ou de cérebro inteiro mais irradiação única?
A aplicação adicional de radiação estereotáxica (15-24 Gy) à radiação do cérebro inteiro (2,5-37,5 Gy) melhora o prognóstico de pacientes com metástases cerebrais singulares e metástases cerebrais mais pequenas: O tempo médio de sobrevivência aumentou num estudo de 4,9 para 6,5 meses (p=0,039) [17]. Além disso, a radiação estereotáxica aplicada a estes pacientes melhorou significativamente o seu estado geral e o consumo de esteróides foi significativamente reduzido.
Toda uma série de estudos randomizados investigou agora se os resultados terapêuticos da irradiação estereotáxica ou da ressecção microcirúrgica podem ser melhorados por irradiação adicional de todo o cérebro (Tab. 1-3) [18–21]. Todos os estudos demonstraram que a radioterapia adicional de cérebro inteiro pode melhorar o controlo local das metástases cerebrais pré-existentes, de 67-90% a 84-100%. Além disso, a radiação do cérebro inteiro reduziu significativamente a incidência de novas metástases cerebrais: Após irradiação estereotáxica apenas, novas metástases cerebrais ocorreram em 32-63%, após irradiação adicional de todo o cérebro apenas em 10-50%. No entanto, nenhum dos estudos mostrou que o prognóstico dos pacientes melhorou. O prognóstico dos pacientes foi quase idêntico nos estudos, em Chang et al. o prognóstico foi mesmo reduzido com a radiação adicional de todo o cérebro.
Recentemente, os resultados da Fase III do ensaio NCCTG N0574 (Alliance) foram apresentados no Congresso ASCO de 2015 [22]. O artigo, que ainda não foi publicado como manuscrito completo, também mostra uma melhoria no controlo intracraniano com a adição de radiação de todo o cérebro, mas nenhuma melhoria na sobrevivência global, de acordo com os quatro artigos acima mencionados.
Numa análise recente do Japão, Aoyama et al. por outro lado, mostrar que em certos colectivos de doentes com um bom prognóstico (DS-GPA pontuação 2,5-4,0), a irradiação adicional do cérebro inteiro pode melhorar a sobrevivência global (taxa de sobrevivência de 2 anos sem irradiação do cérebro inteiro 20%, com irradiação do cérebro inteiro 50%, p=0,04) [23].
Devido à taxa de efeitos secundários na área cognitiva, muitos grupos de trabalho mudaram para a irradiação de 1-3 metástases cerebrais, mas apenas a irradiação estereotáxica das metástases cerebrais individuais. Em contraste, preferimos uma abordagem por fases, dependendo da histologia e do número de metástases:
- Em pacientes com metástases cerebrais singulares, a radiação estereotáxica é realizada na sua maioria, excepto em SCLC.
- No caso de 2-3 metástases cerebrais, só a radiação estereotáxica é também realizada para o melanoma maligno, carcinoma do cólon e carcinoma das células renais. Para pacientes com NSCLC ou carcinoma da mama, as pacientes recebem informação detalhada para que possam então decidir se querem radioterapia estereotáxica sozinhas ou radioterapia estereotáxica mais radioterapia de cérebro inteiro.
Irradiação pós-operatória
Estudos mais antigos demonstraram que a radiação pós-operatória de todo o cérebro pode melhorar o prognóstico dos pacientes após a remoção cirúrgica de uma metástase cerebral [24–26]. Em particular, o controlo intracraniano das metástases cerebrais foi significativamente melhorado nestes pacientes. Este efeito também foi demonstrado no estudo EORTC 22952-26001 [27]. Só após a cirurgia, as metástases cerebrais recorreram em 60% dos pacientes; com radiação adicional de cérebro inteiro, esta taxa poderia ser reduzida para 30%. No entanto, o prognóstico dos pacientes no ensaio EORTC não melhorou. Por conseguinte, a irradiação pós-operatória de todo o cérebro tem sido cada vez mais questionada.
Alternativamente, a radioterapia local da cavidade de ressecção é cada vez mais preferida. Isto também pode atingir taxas de controlo local muito boas, até 90% [28]. No caso de metástases singulares, realizamos normalmente radioterapia estereotáxica local; no caso de focos múltiplos, os pacientes são informados sobre os riscos e as hipóteses de radioterapia de cérebro inteiro e incluídos no processo de tomada de decisão.
Recidivas de metástases cerebrais
A radioterapia estereotáxica também pode ser eficaz para metástases cerebrais que se repetem após radioterapia de cérebro inteiro. No caso das metástases cerebrais que se repetem após irradiação de todo o cérebro, um estudo mostrou que a irradiação estereotáxica única com 20-22 Gy pode alcançar o controlo local de mais 50-60% [29]. No entanto, os pacientes devem ser informados sobre o aumento da taxa de efeitos secundários.
Não é claro se a irradiação de todo o cérebro ainda é eficaz após múltiplas irradiações estereotáxicas. Há poucos dados fiáveis disponíveis aqui. Nestas situações, aplicamos mais 12-20× 2 Gy juntamente com quimioterapia. Os doentes devem também ser informados sobre o aumento dos efeitos secundários.
Bibliografia dos autores
InFo ONCOLoGy & HEMAToLoGy 2016; 4(4):16-20
