Opções inovadoras de terapia tópica para a dermatite atópica

São necessárias opções de tratamento anti-inflamatório a longo prazo para a gestão sustentável do eczema atópico crónico recorrente. Além dos esteróides tópicos e inibidores de calcineurina, os novos candidatos a medicamentos para terapia tópica estão em fases avançadas de desenvolvimento clínico ou já eliminaram os obstáculos à aprovação da FDA e/ou EMA. Estes incluem representantes dos inibidores de PDE-4, dos inibidores JAK e dos agonistas dos receptores de hidrocarbonetos arilo.

De três em três anos, o congresso “Skin Inflammation & Psoriasis International Network” (SPIN) reúne cerca de 1500 participantes de cerca de 90 países para trocar informações sobre os desenvolvimentos actuais no campo das dermatoses inflamatórias [1]. Trata-se de um importante encontro internacional centrado na gestão de pacientes e estratégias terapêuticas. Especialistas de todo o mundo relatarão as suas experiências e darão a conhecer os últimos resultados e estudos clínicos. O Dr. Razvigor Darlenski, MD, Departamento de Dermatologia e Venereologia, Hospital Acibadem Cityclinic Tokuda, Sofia (Bulgária) relatou inovações no tratamento tópico da dermatite atópica [2].

TCI: Tacrolimus e pimecrolimus são eficazes e seguros – mesmo em crianças

Os corticosteróides tópicos (TCS) têm sido considerados há muito tempo a terapia de primeira linha, mas foi demonstrado que a falta de adesão é um problema para muitos pacientes devido aos riscos de efeitos secundários (por exemplo, atrofia cutânea) [3]. Os inibidores tópicos de calcineurina (TCI) tacrolimus 0,03% e 0,1% (Protopic®) e creme de pimecrolimus 1% (Elidel®) são alternativas seguras e eficazes aos corticosteróides tópicos [4]. Os TCI actuam especificamente sobre a inflamação mediada por células T e, portanto, não têm efeitos secundários típicos dos esteróides, tais como a atrofia da pele. Em contraste com a terapia sistémica com inibidores de calcineurina, grandes estudos prospectivos foram capazes de refutar um aumento do risco de cancro dos inibidores de calcineurina aplicados topicamente, um dos quais foi publicado no Journal of the American Academy of Dermatology em 2020 (caixa).

Inibidores de PDE-4: Crisaborol já aprovado em alguns países

A pomada Crisaborole 2% foi aprovada para o tratamento da dermatite atópica nos EUA desde 2016 e na UE desde 2020. A eficácia e segurança do inibidor de PDE-4 sem esteróides, aplicado topicamente, foram demonstradas em dois estudos da fase III [6]. Os efeitos anti-inflamatórios baseiam-se na inibição da enzima fosfodiesterase4, o que leva a um aumento do AMPc intracelular e à redução da formação de citocinas pró-inflamatórias. A pomada é aplicada de manhã e à noite. Os efeitos adversos mais comuns incluem a dor no local de aplicação. Numa comparação indirecta (NMA*) com pimecrolimus 1% e tacrolimus 0,03%, o crisaborolo 2% mostrou uma eficácia comparável em doentes com idades compreendidas entre ≥2 anos com dermatite atópica leve a moderada [7]. E uma comparação indirecta ajustada por correspondência (MAIC) recentemente publicada sugere que a probabilidade de se conseguir uma melhoria na pontuação ISGA é maior com crisaborole [8].
^#
a pontuação é maior com crisaborole [8].

* NMA=Meta-análise da rede
# ISGA=Investigator’s Static Global Assessment, (ISGA 0/1=”sem aparência ou quase sem aparência”)

Outros inibidores de PDE-4 topicamente aplicáveis estão em desenvolvimento clínico, incluindo Difamilast e Roflumilast. Num estudo da fase III publicado no Journal of the American Academy of Dermatology, a pomada Difamilast 1% mostrou ser superior ao controlo de veículos em termos de pontuação da Avaliação Global do Investigador (IGA) em pacientes japoneses adultos com dermatite atópica [9]. Relativamente ao creme Roflumilast, os resultados dos estudos da fase III INTEGUMENT 1 e 2 (“INterventional Trial EvaluatinG roflumilast cream for the treatmENt of aTopic dermatitis”) são esperados para o final de 2022 [10]. De acordo com uma meta-análise baseada em vários ensaios clínicos, Roflumilast é uma opção de tratamento eficaz e segura para a dermatite atópica leve a moderada [11]. Os dados actuais sugerem que Roflumilast tem um efeito antiprurítico mais forte do que os inibidores de PDE-4 previamente aprovados.

Inibidores Janus kinase: ruxolitinibe, tofacitinibe e delgocitinibe

Nos EUA, um creme com o princípio activo ruxolitinib foi aprovado para o tratamento da dermatite atópica desde 2021. Os dois estudos fase III TRuE-AD (“Topical Ruxolitinib Evaluation in Atopic Dermatitis Study”)-1 e TRuE-AD-2 investigaram a eficácia e segurança do creme de ruxolitinibe em doentes com mais de 12 anos de idade com uma pontuação IGA (Avaliação Global do Investigador) de 2 ou 3 e 3-20% de superfície corporal afectada. Foram aleatorizados 631 e 618 pacientes, respectivamente [12,13]. Na semana 8, um número significativamente maior de doentes com ruxolitinib creme 1,5% em comparação com o veículo atingiu IGA-TS** (53,8/51%/51,3% e 15%/7,6%1/7%/7,6%, respectivamente; p<0,0001). Já dentro de 12 horas após a primeira aplicação, reduções significativas da comichão manifestada sob ruxolitinibe (p<0,05). Ruxolitinibe inibe selectivamente JAK1 e JAK2. A dosagem de ruxolitinibe 1,5% duas vezes por dia tem sido geralmente bem tolerada, com quase nenhuma reacção local clinicamente relevante [12,13].

** mEASI=EASI score modificado (região da cabeça e pescoço excluída do cálculo).

O Delgocitinib inibe JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2 e tem sido aprovado de forma tópica no Japão para a indicação de dermatite atópica desde 2020 [14]. Num ensaio de fase III duplo-cego, controlado por veículo, foi estudada a pomada de delgocitinibe 0,5% em doentes com dermatite atópica moderada a grave [15]. Um total de 158 pacientes com idades compreendidas entre ≥16 anos aplicaram os tópicos/veículos, com uma frequência de aplicação de duas vezes por dia durante 4 semanas (verum arm: n=106, vehicle arm: n=52). A redução em mEASI** foi significativamente maior no grupo dos medicamentos (-44,3% vs. 1,7%). Além disso, 51,9% conseguiram pelo menos uma melhoria de 50% no mEASI (mEASI-50) com delgocitinibe, em comparação com 11,5% no grupo de veículos. A comichão também foi significativamente reduzida após apenas um dia. Numa fase de extensão de 24 semanas, todos os doentes receberam delgocitinibe. Após 24 semanas de terapia, o mEASI-50 foi 95% e o mEASI-75 foi 49%. Três pacientes desenvolveram eczema herpético associado ao delgocitinibe durante o estudo. As linfopénias não foram relatadas.

A aplicação tópica da pomada de tofacitinibe 2% foi estudada num estudo de fase IIa em 69 pacientes adultos com dermatite atópica leve a moderada [16]. O tofacitinibe inibe selectivamente o JAK1 e o JAK3. Após duas utilizações diárias durante 4 semanas, houve uma melhoria de 81,7% no EASI em comparação com 29,9% no braço do veículo. Neste estudo de prova de conceito, ocorreram 12 eventos adversos (EA) no grupo tofacitinib em comparação com 26 no grupo de veículos. Nenhuma das E-A era severa.

Aryl agonistas receptores de hidrocarbonetos

No passado, as preparações contendo alcatrão eram utilizadas para o tratamento de doenças inflamatórias crónicas da pele [17]. Como é agora conhecido, o receptor de hidrocarbonetos aryl (AHR) é um receptor para componentes de alcatrão. Tapinarof é um agonista receptor de hidrocarbonetos arilo que tem demonstrado um potencial terapêutico promissor. Tapinarof foi recentemente aprovado nos EUA para o tratamento externo da psoríase em placas, e este agonista tópico receptor de hidrocarbonetos arilo já foi utilizado com sucesso num estudo de prova de conceito na dermatite atópica. No estudo duplo-cego, fase IIb aleatorizada, adolescentes e adultos com dermatite atópica foram tratados com Tapinarof creme 0,5%, 1% ou veículo uma ou duas vezes por dia durante um período de 12 semanas [18]. Seguiu-se um período de acompanhamento de 4 semanas. No total, 191 de 247 pacientes aleatorizados completaram o estudo. O tratamento Tapinarof revelou-se superior na semana 12, tanto em termos de resposta IGA como em termos de melhoria da pontuação EASI desde a linha de base ≥75/90. Além disso, uma maior proporção de participantes no estudo no grupo tapinarof relatou um alívio da comichão muito ou moderadamente forte do que no grupo do veículo. Em geral, o agonista receptor de hidrocarbonetos arilo provou ser bem tolerado, sendo a maioria dos eventos adversos suaves ou moderados.

Congresso: Rede Internacional de Inflamação da Pele & Psoríase

Literatura:

SPIN 2022, www.spin2022.com (último acesso 08.07.2022)
“Terapia tópica de dermatites atópicos – estado da arte e novos actores”, Dr. Razvigor Darlenski, MD, SPIN, Congresso da Rede Internacional de Inflamação da Pele & Psoríase, 08.07.2022.
Li AW, Yin ES, Antaya RJ: JAMA Dermatol 2017; 153(10): 1036-1042.
Informação sobre drogas, www.swissmedicinfo.ch, (último acesso 08.07.2022)
Paller AS, et al: J Am Acad Dermatol 2020; 83(2): 375-381.
Paller AS, et al: J Am Acad Dermatol 2016;75(3): 494-503.e6.
Fahrbach K, et al:. Dermatol Ther (Heidelb) 2020; 10(4): 681-694.
Thom H, et al: Dermatol Ther (Heidelb) 2022; 12(1): 185-194.
Saeki H, et al: J Am Acad Dermatol. Publicado online em 25 de Outubro de 2021. doi:10.1016/j.jaad.2021.10.027
Roflumilast Cream tópico, www.arcutis.com/pipeline/topical-roflumilast-cream, (último acesso 08.07.2022)
Yang H, et al: JAMA Dermatol 2019; 155(5): 585-593.
Kim BS, et al: J Allergy Clin Immunol 2020; 145(2): 572-582.
Bissonnette R, et al: Am J Clin Dermatol 2022; 23(3): 355-364.
Dhillon S, Delgocitinib: Drogas 2020; 80(6): 609-615.
Nakagawa H, et al: J Am Acad Dermatol 2020; 82: 823-831.
Bissonnette R, et al: Br J Dermatol 2016; 175(5): 902-911.
Merk HF: Dermatologista 2019; 70(12): 942-947.
Paller AS, et al: J Am Acad Dermatol 2021; 84(3): 632-638.
Traidl S, Freimooser S, Werfel T: Allergol Select 2021; 5: 293-304.