As doenças auto-inflamatórias caracterizam-se por uma resposta inflamatória sistémica aumentada e são mediadas por células do sistema imunitário inato. As crianças e os adolescentes são particularmente afectados. Típicos para estas doenças raras são ataques de febre, sintomas de pele e dores articulares. Que terapia funciona para que síndrome não se baseia, na maioria dos casos, em provas, mas sim na experiência.
O espectro das doenças raras auto-inflamatórias na infância com predisposição genética está a tornar-se cada vez maior. Para o diagnóstico diferencial, os testes genéticos são geralmente necessários para além da clínica, informou o Dr. Philipp von Bismarck, Kiel. Por definição, as doenças auto-inflamatórias são perturbações clínicas caracterizadas por uma resposta inflamatória sistémica aumentada, mediada principalmente por células do sistema imunitário inato. Devido à predisposição monogénica ou poligénica, os primeiros sintomas podem aparecer muito cedo, por vezes até desde o nascimento, relatou a Prof. Patricia Woo, reumatologista pediátrica de Londres. Se não for tratada, a amiloidose pode desenvolver-se secundariamente.
Mais comum: febre mediterrânica familiar
O projecto EUROFEVER, que inclui 2340 doentes (dois terços dos quais crianças), foi capaz de determinar a prevalência destas doenças. As mais comuns são as clássicas síndromes de febre recorrente congénita:
- Febre Familiar Mediterrânica (FMF)
- Sindromes periódicas associadas à criopirina (CAPS), incluindo a síndrome de Muckle-Wells
- Sindromes periódicas associadas aos receptores TNF (TRAPS)
- Deficiência de Mevalonate kinase (MKD) e febre periódica, anteriormente conhecida como síndrome de hiper IgD (HIDS).
- Síndrome com dermatoses neutrófilas crónicas atípicas, lipodistrofia e febre (CANDLE).
Todas estas doenças são caracterizadas por episódios recorrentes de febre que duram vários dias a semanas em conjunto com sintomas da pele (por exemplo, conjuntivite, eritema, exantema, urticária) e ossos (artrite).
Um grande número de mutações já foi ligado às síndromes de febre, mais de 40 só em FMF. Uma visão geral do número de variantes genéticas é fornecida pela base de dados online INFEVERS (http://fmf.igh.cnrs.fr/ISSAID/
infevers). Como regra geral, porém, o diagnóstico não é feito molecularmente, mas de acordo com a clínica, em conjunção com a filiação geográfica ou étnica e a história familiar. Em mais de 60% dos doentes com síndromes de febre, o diagnóstico não foi confirmado por testes genéticos, informou o Prof. Woo.
Febre, artrite, osteomielite
Contudo, a crescente família de doenças auto-inflamatórias com predisposição genética inclui muito mais doenças do que as síndromes congénitas de febre recorrente, salientou o Dr. von Bismarck, incluindo as síndromes de febre idiopática, doenças auto-inflamatórias de pele e osso, doenças complementares ou vasculite (doença de Behçet). Ele apresentou exemplos de doenças particularmente comuns:
- A síndrome PFAPA (febre periódica, estomatite afta, faringite, adenite cervical) é a síndrome auto-imune idiopática mais comum. A doença começa, em média, no terceiro ano de vida (1-12 anos) e não mostra nenhuma associação geográfica ou étnica. As pessoas afectadas têm cerca de dez ataques de febre por ano, que duram em média quatro dias.
- A síndrome de Still ou artrite idiopática juvenil com início sistémico (soJIA) é também relativamente comum. A actividade inflamatória sistémica elevada e, para além de artrite e febre (intermitente, com duração superior a duas semanas), são típicas manifestações de órgãos extra-articulares tais como linfadenopatia, hepato- ou esplenomegalia. A doença é mediada pela interleucina-1, não tem associação HLA e raramente mostra auto-anticorpos.
- A doença auto-inflamatória óssea mais comum na infância é a osteomielite crónica recorrente multifocal (CRMO). Começa normalmente com a idade de 6-13 anos, afecta geralmente várias partes do corpo e desaparece de novo espontaneamente, em média após uma duração de quatro anos.
Na patogénese de muitas doenças auto-inflamatórias, por exemplo FMF e CAPS, o inflammasome NLRP3 desempenha um papel central, disse o Prof. Woo. Esta família de receptores imunitários intracelulares é activada através da interleucina-1ss de citocinas pró-inflamatórias. Portanto, os antagonistas da interleucina-1 como o anakinra e o canakinumab (Ilaris) estão entre as melhores opções de tratamento para estas condições. Noutras doenças, a via metabólica NF-kappa-B é hiperactiva (por exemplo, síndrome de Blau, CAMPS) ou a função do proteossoma é perturbada (CANDLE).
Colchicina, corticosteróides, anakinra
As provas de estudos sobre a eficácia das terapias são baixas para as doenças auto-inflamatórias, relatou Silvia Federici, MD, Génova, Itália. Muitas vezes, os pacientes só respondem parcialmente à medicação. De acordo com os dados do registo EUROFEVER, as taxas de resposta mais elevadas em doentes com FMF foram obtidas com colquicina, o medicamento de primeira linha, seguido de AINEs e corticosteróides. O anakinra antagonista da IL-1 provou ser o medicamento de segunda linha mais eficaz.
Nos doentes com TRAPS, as melhores taxas de resposta são obtidas com corticosteróides. As opções de tratamento de segunda linha mais eficazes incluem o TNF blocker etanercept e o anakinra. Num novo estudo, foram alcançados resultados muito bons com o antagonista da IL-1 canakinumab. A remissão clínica foi alcançada em 90% das pessoas tratadas, após uma mediana de quatro dias. No entanto, a maioria dos doentes recaiu após a paragem do anticorpo, após uma mediana de 90 dias. Também foram alcançados bons resultados com o bloqueio da IL-1 em outras doenças auto-inflamatórias. No entanto, são necessários mais estudos.
Fonte: “Doenças auto-inflamatórias – genética, clínica e terapia”, Sessão na 12ª Reunião Anual da Sociedade Europeia de Dermatologia Pediátrica (ESPD), 12-14 de Junho de 2014, Kiel, Alemanha.
PRÁTICA DA DERMATOLOGIA 2014; 24(5): 44-45
