Os biomarcadores podem tornar muitas coisas mais fáceis

22-40% de todos os pacientes com DPOC sofrem pelo menos uma exacerbação moderada ou grave todos os anos. Os pacientes com exacerbações frequentes têm um prognóstico pior. Uma equipa de investigadores tem estado a analisar como os biomarcadores podem melhorar o diagnóstico, o tratamento orientado e a prevenção de exacerbações da DPOC no futuro.

Terapêuticamente, as exacerbações são tratadas uniformemente com broncodilatadores, corticosteróides sistémicos e geralmente antibióticos. Na realidade, porém, são heterogéneos e caracterizados por diferentes mecanismos subjacentes, resultados e necessidades de tratamento. Assim, apenas entre 30 e 50% de todas as exacerbações estão associadas ao aumento da inflamação eosinofílica das vias aéreas e parecem responder a corticosteróides sistémicos, enquanto cerca de 50% são causados por infecções bacterianas e podem responder a antibióticos.

No contexto das exacerbações da COPD, os biomarcadores podem ser utilizados em diferentes áreas. Podem ser utilizados como instrumento de diagnóstico para a detecção precoce de eventos, como instrumento de encenação para classificar a gravidade da doença e/ou identificar subgrupos importantes, como instrumento de prognóstico para prever resultados clinicamente importantes, e provavelmente o mais importante como instrumento terapêutico para identificar indicações de tratamento e monitorizar a resposta. Idealmente, um biomarcador para exacerbações da DPOC está mecanicamente ligado ao início agudo da inflamação das vias aéreas, que detecta tanto com alto valor preditivo negativo como com alto valor preditivo positivo.

No enfarte agudo do miocárdio, a maioria destes requisitos são cobertos pela troponina T cardíaca. O desafio nas exacerbações da COPD tem sido desde há muito encontrar um biomarcador igualmente significativo. No entanto, devido à heterogeneidade das exacerbações, parece ser geralmente aceite que esse marcador “global” muito provavelmente não existe, escrevem cientistas liderados pelo Dr. Alexander G. Mathioudakis da Divisão de Infecção, Imunidade e Medicina Respiratória da Universidade de Manchester, no Reino Unido. No entanto, existem várias abordagens promissoras para melhorar o tratamento da COPD utilizando biomarcadores.

Marcadores de sangue e saliva com potencial

Em 6574 pacientes com DPOC identificados em estudos populacionais gerais em Copenhaga, os níveis elevados de PCR, fibrinogénio e glóbulos brancos totais simultâneos foram associados a um maior risco de exacerbações, particularmente no subgrupo clínico de pacientes em risco devido a um historial de exacerbações ou de mau VEF1. Além disso, um biomarcador de imagem preciso foi identificado numa análise de estudo. Uma relação artéria pulmonar/diâmetro aórtico superior a uma, indicativa de hipertensão pulmonar, foi independentemente associada a um aumento para o triplo do risco de exacerbações. Marcadores fisiológicos como o aumento da impedância respiratória também previam exacerbações futuras.

Outro estudo investigou a associação de exacerbações com lesões do tecido pulmonar e encontrou níveis alterados de vários biomarcadores de rotação da matriz extracelular das vias aéreas com potencial de diagnóstico em duas coortes de doentes independentes. Estes biomarcadores podem ser capazes de identificar eventos associados a um risco futuro de maus resultados. Tais padrões de biomarcadores de lesão do tecido pulmonar poderiam revolucionar a gestão das exacerbações da mesma forma que a troponina revoluciona a gestão das condições cardíacas agudas, ao distinguir os enfartes do miocárdio de simples episódios de angina, escrevem os autores. Infelizmente, segundo o Dr. Mathioudakis e colegas, a auditoria europeia COPD não foi capaz de avaliar o valor acrescentado dos biomarcadores do sangue ou da saliva para o prognóstico.

Uma forma possível de determinar melhor os biomarcadores nas exacerbações da COPD poderia ser identificar e caracterizar melhor os subtipos de exacerbações. Assim, classificar as exacerbações de acordo com os seus agentes causadores, tais como infecções bacterianas, infecções virais ou inflamação exacerbada das vias aéreas, parece ser a abordagem mais promissora (Fig. 1).

Exacerações bacterianas e COPD

As bactérias são frequentemente identificadas em culturas de expectoração em mais de 50% das exacerbações, especialmente nos meses de Inverno. No entanto, altas taxas de detecção (>25%) também ocorrem em doenças estáveis. Por conseguinte, a identificação de bactérias durante uma exacerbação não pode estabelecer uma etiologia bacteriana. Na ausência de estudos experimentais, permanece por confirmar se as bactérias podem desencadear directamente exacerbações.

As alterações na microbiota pulmonar também têm sido consideradas como possíveis causas de exacerbações. As modernas técnicas de sequenciamento molecular demonstraram que as vias respiratórias saudáveis são colonizadas por microbiota. A microbiota no COPD caracteriza-se em grande parte por um crescimento de Proteobacteria phylum e um aumento da proporção de Streptococci e Staphylococci no Firmicutes phylum.

O nosso conhecimento das mudanças dinâmicas que ocorrem no interior da microbiota pulmonar durante as exacerbações é limitado, mas estudos recentes lançaram alguma luz sobre este tópico. Um estudo mostrou que a disbiose microbiana estava presente em 41% das exacerbações e estava associada ao declínio agudo do VEF1 e ao aumento do teste de avaliação COPD (CAT). São necessários mais estudos para compreender se e como ocorrem as mudanças, os autores expressam confiança.

Embora o papel da infecção bacteriana como desencadeador de exacerbações da DPOC não tenha sido confirmado, o uso de antibióticos continua generalizado com >80% nos cuidados secundários e cerca de 50% nos cuidados primários. A Iniciativa Global para a Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica (GOLD) atribui ao uso de antibióticos para exacerbar a DPOC uma classificação de prova de categoria B.

Vírus respiratórios e exacerbações de COPD

Os vírus respiratórios são identificados em 30-50% de todas as exacerbações da DPOC. Contudo, também se encontra em >10% dos pacientes durante um estado de doença estável em qualquer momento. Os vírus mais frequentemente detectados na DPOC incluem o rinovírus, a gripe e o vírus sincicial respiratório (RSV). Em contraste com a incerteza sobre como as bactérias provocam exacerbações, estudos experimentais sobre a carga viral confirmaram uma relação causal directa entre infecções virais e exacerbações da DPOC.

Como as exacerbações da DPOC provocadas por vírus são caracterizadas por sintomas prolongados e angustiantes, as vacinas e tratamentos antivirais podem ser benéficos. Vários RCTs e grandes estudos do mundo real mostraram que a vacinação contra a gripe é altamente eficaz na redução da frequência das exacerbações da DPOC. Na prática, porém, a gripe é subdiagnosticada durante as exacerbações.

Ainda falta um biomarcador preciso que possa confirmar a etiologia viral das exacerbações. Os sintomas de uma infecção respiratória superior ou de uma constipação podem coincidir com ou preceder exacerbações associadas a vírus. No entanto, a precisão diagnóstica desta abordagem é limitada.

Exacerbations due to eosinophilic airway inflammation

A inflamação das vias aéreas na DPOC inclui a presença de várias células inflamatórias tais como neutrófilos, linfócitos CD8 + T, mastócitos, eosinófilos e macrófagos. Até recentemente, a DPOC era considerada uma doença inflamatória mediada principalmente por neutrófilos. Contudo, verificou-se que 20-40% dos doentes com DPOC têm inflamação eosinofílica das vias aéreas, tanto durante uma fase estável como durante as exacerbações, mesmo depois de os doentes com asma concomitante terem sido excluídos. Curiosamente, estes pacientes respondem melhor à terapia com corticosteróides. A contagem de eosinófilos sanguíneos correlaciona-se relativamente bem com a expectoração e os níveis de eosinófilos das vias aéreas e poderia ser usada como medida de substituição da eosinofilia das vias aéreas na COPD.

Na DPOC estável, uma maior contagem de eosinófilos sanguíneos está associada a um risco acrescido de exacerbações futuras, especialmente exacerbações eosinófilas. É também uma previsão da resposta do tratamento (redução da exacerbação) à ICS.

As exacerbações da DPOC caracterizadas por uma inflamação crescente das vias aéreas eosinófilas são geralmente mais suaves, estando associadas a uma mortalidade mais baixa e a uma duração mais curta do internamento hospitalar. As infecções bacterianas raramente estão presentes, enquanto a presença de infecção viral nas exacerbações eosinófilas permanece controversa. Uma maior contagem de eosinófilos sanguíneos durante as exacerbações é indicativa de resposta clínica aos corticosteróides orais.
Uma melhor caracterização do fenótipo eosinofílico COPD pode permitir a introdução de estratégias terapêuticas mais direccionadas. Isto poderia limitar o uso de corticosteróides num grupo de doentes com baixa contagem de eosinófilos.

Medicina de precisão para evitar exacerbações

A prevenção de exacerbações é um objectivo terapêutico crítico na DPOC estável. A maioria dos tratamentos disponíveis aborda esta questão até certo ponto, como demonstrado por ensaios controlados aleatórios em doentes com DPOC e exacerbações frequentes.

Num estudo, a adição de uma ICS (furoato de fluticasona) reduziu consistentemente a frequência de exacerbações tratadas com corticosteróides sistémicos isoladamente ou com antibióticos e corticosteróides sistémicos (o tratamento foi decidido pelo médico responsável). Por outro lado, a fluticasona levou a um aumento de 12% na frequência de exacerbações tratadas apenas com antibióticos em comparação com o placebo.

Os resultados de uma comparação de indacaterol glicopirrónio vs. fluticasone salmeterol nas exacerbações de COPD mostrou que a combinação de um agonista beta de acção prolongada (indacaterol) com um anti-muscarínico de acção prolongada (glicopirrónio) reduziu significativamente a taxa de exacerbações moderadas ou graves tratadas com antibióticos ou com antibióticos e corticosteróides sistémicos em comparação com a combinação de um agonista beta de acção prolongada (salmeterol) com um ICS (fluticasone propionato).

Tais observações sugerem que os broncodilatadores de acção prolongada são eficazes na prevenção de todos os subtipos de exacerbações, levam Mathioudakis et al. desligado. Por outro lado, a ICS pode ser mais eficaz em pessoas com exacerbações eosinófilas frequentes, mas deve ser evitada em doentes com exacerbações bacterianas recorrentes. É necessária mais investigação para validar estes resultados e para avaliar o papel dos diferentes medicamentos nos grupos de pacientes definidos de exacerbações.

O futuro da gestão do COPD

A avaliação, gestão e prevenção de exacerbações são susceptíveis de mudar significativamente no futuro, os autores resumem as suas pesquisas. A heterogeneidade dos mecanismos e resultados das exacerbações da COPD pode ser abordada por um agrupamento etiológico. Portanto, o maior desafio é desenvolver e validar biomarcadores precisos para a caracterização precoce dos diferentes tipos de exacerbações, para além das formas bacterianas, virais e eosinófilas apresentadas. Tais biomarcadores poderiam facilitar a optimização da gestão da exacerbação e o desenvolvimento de tratamentos inovadores e orientados. Como a maioria das exacerbações são tratadas nos cuidados primários, os biomarcadores seleccionados precisam de ser rápidos, próximos do doente e fáceis de medir para facilitar a implementação nos cuidados primários. Isto provavelmente melhora os resultados clínicos das exacerbações, mas também a DPOC em geral.

Literatura: