No Congresso do ICML, a audiência ganhou conhecimentos sobre dados a longo prazo de dois ensaios da fase III no campo do linfoma de células do manto e da leucemia linfocítica crónica. Os novos resultados confirmam as declarações das respectivas análises iniciais.
Com a introdução de anticorpos anti-CD20, a sobrevivência dos doentes com linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) melhorou, mas no entanto cerca de um terço dos linfomas em causa reagem à terapia de uma forma essencialmente refractária ou recaída. Mas quantos anos de vida é que as pessoas afectadas perdem, quanto é que a esperança de vida é reduzida?
Utilizando registos suecos, os investigadores analisaram dados de mais de 7000 pacientes, incluindo os que ainda estavam vivos dois anos após o seu diagnóstico DLBCL. Concluíram:
- Os homens com 50 anos na altura do diagnóstico ainda perderam cerca de sete anos de esperança de vida em comparação com a população em geral em 2000, enquanto que em 2012 era apenas de 1,6 anos.
- Os homens com 60 anos na altura do diagnóstico perderam 6,6 anos e mais tarde mais 2,1 anos em comparação com os seus compatriotas não falecidos ao mesmo tempo.
- Para homens com 70 e 80 anos na altura do diagnóstico, a diferença ao longo dos anos era ainda de 4,6 vs. 1,8 anos e 1,9 vs. 0,5 anos.
Embora os pacientes tenham perdido um total de 5,5 anos de esperança de vida no final do estudo em comparação com os seus compatriotas não falecidos, os dados apresentados mostram de forma impressionante o progresso que a medicina tem feito nos últimos anos. Especialmente os menores de 60 anos beneficiam grandemente. O aumento da esperança de vida ao longo do tempo pode não só ser devido à própria terapia primária – o rituximab entrou no mercado pela primeira vez por volta da viragem do milénio – mas também à melhoria das medidas de apoio.
Outra análise apresentada no congresso mostrou que a profilaxia da infecção durante a quimioterapia com rituximab pode ser decisiva. Comparando os resultados de dois estudos prospectivos, existe uma diferença significativa a favor desta medida de apoio. Em RICOVER-60 [1], onde os doentes receberam ciprofloxacina (500 mg/d) apenas em casos de leucocitopenia grave, ou seja < 1000/mm3, houve significativamente mais infecções de grau 3/4 do que em OPTIMAL >60 [2] com ingestão obrigatória de aciclovir/cotrimoxazol – o primeiro na dose 4× 400 mg/d, o segundo 2× como dose dupla em dois dias úteis, para além da ciprofloxacina. Isto aconteceu apesar das condições demográficas mais pobres em OPTIMAL >60. Houve também mais mortes associadas à terapia sem profilaxia de aciclovir/cotrimoxazol.
Em ambos os estudos, os doentes tinham recebido factores de crescimento (factores estimulantes da colónia de granulócitos, G-CSF) sob a forma de (PEG)filgrastim, que têm o efeito de os glóbulos brancos não caírem tanto e voltarem a subir mais rapidamente.
Estudo RAY: Linfoma de células mantélicas
O primeiro dos dois estudos para os quais foram apresentados dados a longo prazo é o estudo RAY. O estudo comparou o inibidor de Bruton tirosina quinase ibrutinibe e o inibidor de mTOR temsirolimus. Ambos tinham demonstrado actividade em estudos anteriores no linfoma de células do manto recidivante/refractário (MCL). Após uma mediana de 20 meses, os pacientes tinham beneficiado significativamente com o antigo agente. O risco de progressão ou morte foi reduzido em 57% em relação ao temsirolimus (parâmetro primário). A sobrevivência sem progressão foi de 14,6 e 6,2 meses, respectivamente. A substância activa foi também melhor tolerada.
O ensaio da fase III sob gestão alemã seguiu um desenho de rótulo aberto aleatório, ou seja, os pacientes e investigadores sabiam com que droga estavam a lidar. Todos os participantes tinham recebido pelo menos uma terapia prévia com rituximab [3].
Situação actual
Entretanto, já decorreram três anos. O Ibrutinib ainda prova ser um agente com uma melhor relação benefício/risco a longo prazo. A dose foi 560 mg/d, o que estava de acordo com o texto de autorização de comercialização. Temsirolimus foi administrado a 175 mg nos dias 1, 8 e 15 no primeiro ciclo e a 75 mg nos mesmos dias nos ciclos subsequentes. Um total de 280 pacientes tinham participado no estudo.
Após 39 meses de seguimento, a mensagem básica permanece inalterada: O Ibrutinib reduz para metade o risco de morte ou progressão em relação ao temsirolimus (55%, p<0,0001). A sobrevivência sem progressão mediana ainda é praticamente a mesma aos 15,6 vs. 6,2 meses. Os pacientes com apenas uma linha de terapia anterior foram os que mais beneficiaram, sobrevivendo a uma mediana de 25,4 meses sem progressão quando receberam ibrutinibe, mas apenas 6,2 meses quando receberam temsirolimus. Contudo, o benefício foi mantido após duas linhas de terapia anteriores a 26,2 vs. 15,4 meses (p<0,0079).
No total, mais de um terço dos pacientes tinha mudado do temsirolimus para o braço do ibrutinibe. Considerando isto, a sobrevivência global ainda mostrou uma tendência para a superioridade com o ibrutinibe, mas o significado acabou por falhar (p=0,0621). Os valores correspondentes foram 30,3 vs. 23,5 meses. Mais uma vez, os pacientes com uma linha de terapia anterior beneficiaram mais (42 vs. 27 meses).
Globalmente, estas descobertas apoiam o uso precoce do inibidor de tirosina quinase de Bruton em MCL refractário/relapsado. Não houve novos sinais de segurança. Apesar de uma exposição mais prolongada, os pacientes sob ibrutinibe sofreram menos eventos adversos (graves) e interromperam a terapia de forma correspondente com menos frequência.
Estudo RESONATIVO: leucemia linfocítica crónica
O Ibrutinib é também aprovado pelo Swissmedic para a indicação de leucemia linfocítica crónica (CLL). Os resultados do chamado estudo RESONATE [4], que foi capaz de demonstrar na fase III que a substância activa era superior ao anticorpo monoclonal anti-CD20 do catumumabe em PFS (primary endpoint) e OS, deram uma contribuição decisiva para isto. Uma mediana de nove meses tinha passado na altura desta análise intercalar. A dose era de 420 mg (até à progressão) de acordo com a autorização de comercialização; mais uma vez, os 391 pacientes aleatorizados tinham recebido pelo menos uma terapia prévia. A idade média era de 67 anos, e mais de metade sofria de fases avançadas.
Após a divulgação dos dados, foi recomendado a todos os participantes que mudassem para o ibrutinibe. Mais de dois terços dos doentes com ofatumumab cumpriram o pedido.
Situação actual
Os resultados a longo prazo foram apresentados em vários congressos, incluindo o ASCO e o ICML. Entretanto, já passaram quase quatro anos (mediana de 44 meses). Aproximadamente metade (46%) de todos os pacientes inicialmente aleatorizados para o ibrutinib continuam a tomar a droga. Ainda assim, a sobrevivência sem progressão é significativamente melhor no braço do ibrutinibe em todos os subgrupos, respectivamente. prolongado – mesmo em pacientes com anomalias genómicas tradicionalmente associadas a maus resultados. Após três anos, o PFS era de 59% contra 3%.
A sobrevivência global é também mais longa, tendo em conta que a taxa de cruzamento foi muito elevada e estes casos foram censurados para a avaliação do SO. 74% no braço do ibrutinibe ainda estavam vivos após três anos.
Também não foram encontrados novos sinais de segurança neste estudo. Muitos eventos adversos graves tornaram-se menos frequentes após o primeiro ano, incluindo neutropenia, pneumonia e FCR. Em 12% dos casos, os pacientes interromperam a terapia com ibrutinibe devido a efeitos secundários, em 27% devido à progressão.
Fonte:14th International Conference on Malignant Lymphoma, 14-17 Junho 2017, Lugano
Literatura:
- Pfreundschuh M, et al: Seis contra oito ciclos de CHOP-14 quinzenais com ou sem rituximab em pacientes idosos com linfomas agressivos de células CD20+ B: um ensaio controlado aleatorizado (RICOVER-60). Lancet Oncol 2008 Fev; 9(2): 105-116.
- Murawski N, et al: A profilaxia anti-infecciosa com aciclovir e cotrimoxazol reduz significativamente a taxa de infecções e mortes associadas à terapia em doentes idosos com dlbcl submetidos a imunochemoterapia r-chop. ICML 2017; Resumo 203.
- Dreyling M, et al: Ibrutinib versus temsirolimus em doentes com linfoma de células do manto recidivante ou refractário: um estudo internacional, aleatorizado, de rótulo aberto, fase 3. Lancet 2016 Fev 20; 387(10020): 770-778.
- Byrd JC, et al: Ibrutinib versus ofatumumab em leucemia linfóide crónica previamente tratada. N Engl J Med 2014 Jul 17; 371(3): 213-223.
InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2017; 5(4): 41-42
