Numa entrevista com InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE, o Prof. Christoph Driessen, Médico Chefe do Departamento de Oncologia/Hematologia do Hospital Cantonal St. Gallen, fornece informações sobre a patogénese, diagnóstico e terapia no campo dos linfomas não-Hodgkinianos (NHL). Em particular, analisa o mieloma múltiplo e discute os objectivos de tratamento e as inovações de investigação que definirão a futura terapia medicamentosa.
Prof. Driessen, que papel desempenham os vírus e bactérias oncogénicos no desenvolvimento do linfoma não-Hodgkin (NHL)?
Prof. Driessen: Temos relativamente pouca informação confirmada a este respeito. Sabemos que algumas NHL estão associadas a doenças virais e também encontramos genomas virais, por exemplo o vírus Epstein-Barr (EBV), em diferentes células nas doenças de Hodgkin e não-Hodgkin com diferentes frequências. Mas não podemos dizer que o desenvolvimento da doença tem a sua origem em infecções virais.
Para as bactérias, não há provas definitivas de uma associação de ontogenia entre linfomas e doenças bacterianas na nossa área geográfica.
Quais são os métodos de exame histológico e imagiológico obrigatórios para obter um diagnóstico confirmado?
Há duas coisas que precisam de ser distinguidas: Precisamos de fazer um diagnóstico per se e um diagnóstico de propagação.
Para o diagnóstico, ainda é necessária uma histologia conclusiva, ou seja, normalmente é necessário obter um gânglio ou tecido linfático. A aspiração de uma agulha fina não é normalmente suficiente.
Para o diagnóstico da propagação, um procedimento de imagem de secção do corpo inteiro continua certamente a ser o padrão para a NHL. Isto é normalmente uma varredura CT, por vezes uma varredura MR. O exame PET é muito sensível para o diagnóstico de propagação e está a ganhar cada vez mais significado clínico. Neste momento, porém, este não é um diagnóstico padrão absolutamente necessário. Em casos pouco claros, é no entanto um procedimento muito útil. Além disso, um exame da medula óssea através da citologia e histologia da medula óssea é padrão para a NHL. No entanto, pelo menos na NHL altamente maligna, foi claramente demonstrado que se um diagnóstico PET foi realizado e foi negativo em relação ao sinal da medula óssea, a citologia/histologia da medula óssea pode ser dispensada.
O exame de imagem e LCR do SNC não é de facto realizado como prática padrão, em primeiro lugar se o paciente não tiver uma clínica apropriada que o sugira, ou em segundo lugar se não pertencerem a uma população de risco específica onde os incidentes do SNC são conhecidos como sendo comuns.
Em que formas e com a ajuda de que métodos de tratamento existe a possibilidade de uma cura completa?
Em princípio, há uma hipótese de cura para NHL altamente maligna e de crescimento rápido. A terapia é portanto realizada com o objectivo de uma cura definitiva, que inclui a poli-hemoterapia em conjunto com um anticorpo. Na maioria das doenças da NHL, o regime R-CHOP ou terapias relacionadas são aqui utilizados. Isto significa que uma cura definitiva pode ser conseguida na maioria dos casos. Se não funcionar, a cura é possível através de doses mais elevadas ou outra quimioterapia juntamente com o transplante de células estaminais autólogas, mesmo em situação de recidiva. O transplante alogénico é também um procedimento que pode alcançar curas definitivas, mas apenas em casos muito seleccionados, geralmente após várias terapias terem falhado.
No caso de NHL pouco maligna, a terapia primária não tem qualquer pretensão curativa, ou seja, o objectivo principal não é curar o doente da doença para sempre. No entanto, os tratamentos utilizados são semelhantes. Apenas em casos seleccionados existe a possibilidade de se conseguir uma cura através de um transplante alogénico de células estaminais, mas com riscos individuais muito grandes.
Um linfoma não-Hodgkin agressivo dos linfócitos B é um mieloma múltiplo. Aqui, diferentes tipos (com IgG, IgA, IgD, proteínas Bence-Jones) podem ser caracterizados. Como é que a terapia difere em cada caso?
Os subtipos do mieloma múltiplo são definidos principalmente com base nos seus antecedentes genéticos, ou seja, a alteração do material genético destas células. O tipo de imunoglobulina secretada não tem qualquer significado para a escolha da terapia.
Com base no perfil genético e nos marcadores clínicos e serológicos, o mieloma múltiplo pode ser distinguido como de risco padrão, de alto risco e de alto risco. Estas distinções ainda estão actualmente a ser discutidas internacionalmente. Há alguns pontos em que se tem a certeza de que o risco é muito elevado, mas para tudo o que está entre eles, há opiniões diferentes sobre como classificá-lo exactamente. Estão a ser pesquisadas abordagens terapêuticas adaptadas ao risco, mas não temos provas definitivas de que uma terapia específica e apenas esta terapia deve ser utilizada para certas constelações de risco. Uma excepção a isto é talvez a translocação (4;14), que sabemos ter sido anteriormente associada a um risco desfavorável, mas que tem um resultado de risco padrão quando o bortezomib (Velcade®) é utilizado na terapia de primeira linha. A constelação de risco pode, portanto, ser ultrapassada com este medicamento.
O mieloma múltiplo não é curável. Quais são os objectivos realistas que podem ser alcançados com os métodos terapêuticos actuais?
É claro que os objectivos dependem do paciente e da doença. Em pacientes mais jovens ou em pacientes até aos 65 anos de idade elegíveis para terapia de alta dose, o objectivo é prolongar a sobrevivência estatística com o mínimo comprometimento possível da qualidade de vida como resultado da terapia. Especificamente, isto significa o maior intervalo sem terapia possível após a terapia primária e toxicidade controlada.
Mesmo nos pacientes “idosos em forma” que não são elegíveis para terapia de alta dose, o objectivo é prolongar a sobrevivência estatística e evitar complicações relacionadas com o mieloma, mantendo ao mesmo tempo uma boa qualidade de vida. Para tal, contudo, não se usa o tratamento de altas doses, mas novos medicamentos em combinação. Assim, são alcançados resultados pelo menos numericamente semelhantes.
A terceira categoria é a dos pacientes “de idade avançada”. Aqui já não podemos fazer uma terapia mais intensiva devido a considerações de toxicidade. O objectivo aqui é claramente evitar complicações relacionadas com o mieloma mas também com a terapia e optimizar a qualidade de vida, mas não prolongar a sobrevivência global. É, portanto, aplicado um tratamento de baixo toxicidade.
Existem inovações ou abordagens de investigação no campo da terapia do mieloma múltiplo que inspiram esperança?
Há muitas abordagens que dão razão para ter esperança. Por um lado, temos as novas drogas que foram introduzidas, tais como lenalidomida (Revlimid®) e bortezomib (Velcade®), todas elas agora com drogas sucessoras dos mesmos grupos de substâncias que são menos tóxicas e, em alguns casos, ainda funcionam quando as drogas da primeira geração já não funcionam. Alguns destes medicamentos foram aprovados nos EUA, outros já foram aprovados pela EMA e estarão também disponíveis na Suíça num futuro previsível. No contexto de um tratamento padrão, ainda não o são.
Além disso, há muitos anticorpos específicos de mieloma em desenvolvimento que chegarão ao mercado nos próximos anos. Espero uma mudança semelhante no panorama terapêutico, como se viu com a introdução do rituximab.
As imunoterapias estão a fazer grandes progressos. Na terapia do mieloma múltiplo, temos a situação de conseguir um controlo muito bom da doença no início, mas não conseguimos controlar a doença residual mínima. Este é de facto o melhor campo de aplicação das imunoterapias e considero muito encorajadores os sucessos já alcançados aqui e que podem ser esperados nos próximos anos.
Todos estes novos medicamentos, a maioria dos quais são orais, têm relativamente poucos efeitos secundários e são uma opção válida para os três grupos de doentes acima descritos.
Em que pacientes é indicado o transplante autólogo ou alogénico de células estaminais?
O transplante autólogo de células estaminais com quimioterapia de alta dose é ainda a terapia primária de escolha para pacientes biologicamente capazes de o fazer, geralmente os com menos de 60 anos, por vezes com menos de 70.
O transplante alogénico de células estaminais no mieloma, como em outros mielomas de baixo malignidade, é uma forma de terapia que, ao contrário de outras opções de tratamento, oferece potencialmente uma hipótese de cura, mas está associada a riscos individuais muito elevados. Em geral, é-se bastante cauteloso quanto à forma alogénica do mieloma múltiplo, porque os efeitos imunológicos alcançados com a medula óssea estrangeira não são tão bons como com outros linfomas de baixo malignidade.
Neste momento, parece que alguns pacientes com mieloma múltiplo de maior risco podem beneficiar de transplante autólogo/alogénico em tandem na terapia primária.
Entrevista: Andreas Grossmann
InFo Oncologia & Hematologia 2013; 1(1): 30-32
PRÁTICA DO GP 2014; 9(1): 61-63
