Plaquetas para prever a resposta da imunoterapia?

A imunoterapia com inibidores de pontos de controlo tornou-se uma parte indispensável do tratamento do cancro do pulmão de células não pequenas. No entanto, há necessidade de melhorias na área dos marcadores preditivos – e potencial, como mostra um estudo do Hospital Universitário de Tübingen recentemente publicado na revista Nature Communications .

Um em cada cinco cancros de células não pequenas (NSCLC) responde à terapia inibidora de pontos de controlo. O tratamento com agentes dirigidos contra CTLA4, PD-L1 e PD-1 faz agora parte do padrão terapêutico. Contudo, a identificação dos doentes que beneficiarão de tratamentos imunoterapêuticos dispendiosos continua a ser um grande desafio. Até agora, a expressão PD-L1 das células tumorais tem sido utilizada principalmente para prever a resposta, o que também se reflecte nas aprovações das várias substâncias. Por exemplo, a imunoterapia de primeira linha com atezolizumab em combinação com paclitaxel e carboplatina só é aprovada para os tumores que têm uma expressão PD-L1 de ≥1%. Se este critério não for cumprido, deve ser dado nab-paclitaxel em vez de paclitaxel [1]. Pembrolizumab pode mesmo ser utilizado como monoterapia de primeira linha no cenário metastásico, ALK e EGFR-negativo com uma pontuação de proporção de tumor (TPS) de ≥50%. Se o TPS for inferior a 50%, é também utilizada quimioterapia [1].

Infelizmente, a determinação imunohistoquímica da expressão PD-L1 em biópsias tumorais – a norma anterior – é susceptível de erro e não se correlaciona de forma fiável com a resposta ao tratamento, sobretudo devido à heterogeneidade intratumoral, que não pode ser mapeada de forma satisfatória com uma biópsia. Outros marcadores como a carga mutativa tumoral (TMB), a instabilidade por microssatélite (MSI) e a infiltração com células T CD8+ ainda não foram capazes de se estabelecerem, apesar da sua superioridade em alguns estudos.

PD-L1 em plaquetas como uma abordagem promissora

Uma alternativa à determinação imuno-histoquímica PD-L1, que parece reflectir melhor a expressão colectiva PD-L1 do tumor e poderia ser de maior valor preditivo, pelo menos de acordo com os dados pré-clínicos, é o conteúdo PD-L1 das plaquetas. Assim, num estudo publicado em Dezembro de 2021, investigadores de Tübingen concluíram que as proteínas PD-L1 são transferidas para a primeira através do contacto de plaquetas com células tumorais – um processo que depende da fibronectina 1, integrina α5β1 e GPIbα. O resultado: plaquetas de doentes com NSCLC, como as células tumorais, exprimem o PD-L1 funcional, que, tal como a superfície do tumor, é capaz de suprimir a actividade das células T, podendo assim desempenhar também um papel na evasão imunológica do tumor e na progressão da doença.

A partir desta descoberta, os autores desenvolveram um algoritmo para calcular a chamada carga útil de plaquetas PD-L1 ajustada independente de activação (pPD-L1Adj^.). Os pacientes com um pPD-L1Adj^. baixo viveram uma mediana de 43 meses, em comparação com apenas 14 meses no grupo pPD-L1Adj. mais alto. O pPD-L1Adj^. era particularmente elevado na fase avançada do tumor, envolvimento de gânglios linfáticos, metástases e fumadores pesados, entre outros. Uma redução significativa de pPD-L1Adj^. poderia ser detectada durante o curso da terapia se houvesse uma resposta à terapia. O efeito oposto – isto é, um aumento do pPD-L1Adj^. – foi observado nos doentes em que a doença progrediu durante o tratamento. O poder preditivo do pPD-L1Adj^. pré-terapêutico relativamente à resposta à imunoterapia era superior à quantificação histológica padrão da expressão PD-L1. Isto poderia ser devido, em particular, ao facto de a heterogeneidade intratumoral poder ser mapeada de forma mais fiável através da análise de plaquetas do que através da avaliação de partes tumorais individuais com base em biópsias. Outra vantagem do novo método potencial é a determinação da expressão PD-L1 por amostragem de sangue – isto é, sem biopsia – e, portanto, menos invasiva. A repetição da análise dependendo da dinâmica da doença também seria mais fácil com o novo método.

Resta saber se os resultados do estudo serão confirmados e se as plaquetas serão utilizadas para prever a resposta às terapias inibidoras de pontos de controlo no futuro. O número de pacientes que poderiam beneficiar disto é grande – afinal, cerca de 1,8 milhões de pessoas morrem de cancro do pulmão todos os anos. Marcadores fiáveis podem contribuir significativamente para optimizar a terapia e assim reduzir este número, bem como para minimizar os efeitos secundários desnecessários e potencialmente fatais e reduzir os custos no sistema de saúde. Este último aspecto é particularmente relevante dado o grande número de pacientes NSCLC e os elevados custos das imunoterapias. Está previsto um estudo multicêntrico como próximo passo. Continuamos curiosos.

Fonte: Hinterleitner C, et al: Platelet PD-L1 reflecte a expressão colectiva intratumoral PD-L1 e prevê a resposta imunoterapêutica no cancro do pulmão de células não pequenas. Comunicações da Natureza. 2021; 12(1): 7005.

Literatura: